Catálogo de publicaciones - tesis
Título de Acceso Abierto
Acción y mecanismo de acción glucocorticoide de algunos derivados de progesterona
Guillermo Pablo Vicent Carlos P. Lantos
publishedVersion.
Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Esta Tesis estudia: 1) la influencia de la 11βhidroxilación así como de la introducción de un doble enlace Δ1 en la molécula de la progesterona, en las respuestas glucocorticoides (GC); 2) la relación entre conformaciones moleculares de éstas y otras 20 moléculas derivadas, con estas respuestas. Con notorias excepciones (dexametasona (DEX), RU28362 y 5β-dihidroprogesterona), las afinidades de los 22 esteroides estudiados obedecen con una muy buena linealidad a la correlación afinidad por el receptor de glucocorticoides (GR) vs afinidad por transcortina (CBG). Existe una correlación inversa, simétrica con respecto a la observada para propiedades MC, del ángulo A/BCD de la mayoría de los esteroides estudiados con su afinidad por GR (y por consiguiente, por CBG). A estos efectos los esteroides se pueden dividir en cuatro grupos: I)de alta afinidad; II)grupo conformacionalmente plano, de baja afinidad; III) los Δ1 esteroides, correlacionados en una paralela a sus esteroides madres, que significa menor afinidad por GR o CBG de la que se esperaría de acuerdo con su ángulo de torsión; IV)grupo de esteroides muy torsionados (con baja unión). El conjunto de correlaciones sugiere una torsión óptima para unión a dichas proteínas (entre -20 y -28 para el grupo I. Entre -20 y -36 para el conjunto de los grupos I y III). Contrariamente a lo observado por Duax et al para efecto antiinflamatorio, no se observa correlación de ángulo de torsión vs inducción de TAT (ni utili7ando A/BCD ni C3/D). Las propiedades de 11βhidroxiprogesterona (HOP) y Δ1-11βhidroxiprogesterona (ΔHOP): este par de esteroides posee propiedades glucocorticoides apreciables, a veces muy intensas y carece de otras. Entre las primeras se cuentan la unión a GR y/o CBG, la disociación del complejo GR-hsp90, la gran capacidad de inducción de la TAT y la inhibición de la incorporación de nucleótidos y aminoácidos a timocitos (respuestas A). Por el contrario, ninguno de los dos esteroides afecta el peso del timo, ni sensiblemente las propiedades apoptóticas habitualmente demostradas por otros GC Tampoco indujeron sensiblemente un gen reporter en una línea celular que expresa el receptor de GC. (respuestas B). Finalmente, a diferencia de las respuestas a todos los demás corticoides ensayados, incluyendo HOP, la respuesta inhibitoria a ΔHOP de la incorporación de nucleótidos y aminoácidos a timocitos no es bloqueada totalmente por el inhibidor RU486. Si consideramos las respuestas B, ni la progesterona ni sus derivados Δ1 u 11βhidroxilados las expresan. Experimentos con cultivos de timocitos o hepatocitos dependen de la presencia de suero de ternero para que los esteroides no 11βhidroxilados no expresen respuestas A. En ausencia de dicho suero no existen diferencias de estos derivados con progesterona o su Δ1 derivado: todos expresan respuestas A. Pero ¿es la diferencia observada puramente artificial o acaso encierra un trasfondo fisiológico? El experimento in vivo, que relaciona orden de potencia esteroidea para depósitos de glucógeno con unión a GR así como CBG, sugiere que las proteínas del suero homólogo ejercerían un rol fisiológico "dirigido" como uno de los factores que confieren especificidad GC a la 11β hidroxilación. Los razonamientos sobre ausencia de efectos MC y de unión a MR de moléculas muy torsionadas (grupo IV) permitieron desarrollar el primer antiglucocorticoide (competitivo por GR) específico, ya que carece de afinidad por MR o receptores a progesterona.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
No disponibles.
Disponibilidad
Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
---|---|---|---|---|
No requiere | 1998 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
1998
Información sobre licencias CC