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Acción del antiestrógeno Nafoxidina y del inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1) en la angiogénesis tumoral
Mariana S. De Lorenzo Daniel E. Gomez
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
La terapia antiangiogénica se basa en estrategias moleculares que intentan bloquear la neovascularización tumoral y así detener la progresión de la masa neoplásica. Las células endoteliales suelen responder al estímulo estrogénico. La angiogénesis implica la proliferación del endotelio junto a la remodelación de la matriz extracelular, donde participan, las metaloproteinasas (MMPs) y sus inhibidores (TIMPs). En el presente trabajo se investigaron los posibles mecanismos antiangiogénicos del potente antiestrógeno nafoxidina y el intrincado papel del TIMP-1 en la vascularización y progrésión tumoral. Se encontró que el tratamiento in vitro de células endoteliales humanas de vena umbilical (HUVEC) con dosis no citotóxicas de nafoxidina disminuye de manera dosis-dependiente la proliferación. Nafoxidina redujo también la adhesión, la capacidad de extensión sobre el sustrato y la migración de las células endoteliales, e indujo un aumento en la activación de la MMP-2 y en la secreción de TIMP-1. Además, inhibió significativamente la invasión y la formación de cordones endoteliales sobre Matrigel. La acción antiangiogénica de nafoxidina podría asociarse a acciones indirectas, mediadas a través del aumento del TIMP-1, como también a efectos directos del antiestrógeno sobre las células HUVEC. Los cotratamientos in vitro con nafoxidina y el éster de forbol PMA indicaron que la acción antiangiogénica podría estar relacionada con la inhibición de vías de señalización intracelular dependientes de la proteína quinasa C. El cotratamiento con el inhibidor de fosfodiesterasas IBMX y el derivado de CAMP dbcAMP sugirieron la participación de múltiples vías de señales en la acción antiangiogénica de nafoxidina. Otros ensayos in vitro con el inhibidor de fosfolipasa D n-butanol, el ionósforo A23187 y el bloqueante de canales de calcio verapamilo indicaron la importancia de estas vías de señales en la formación de capilares endoteliales. Finalmente, se exploraron in vivo los efectos de nafoxidina y TIMP-1, empleando un modelo singénico de carcinoma mamario en ratones BALB/c y un melanoma murino inoculado en hídridos C57BL/6j-CBA transgénicos que sobrexpresan TIMP-1 humano en hígado y lo vuelcan a la circulación. Los datos obtenidos en animales ratifican La complejidad de los mecanismos regulatorios que operan in vivo durante la vascularización tumoral y diseminación metastásica. Este trabajo aporta elementos útiles para el futuro diseño de ensayos clínicos con nuevos agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
ANGIOGENESIS; METASTASIS; TIMP-1; ANTIESTROGENOS; SEÑALIZACION; ANTIESTROGENS; CELL SIGNALLING
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
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| No requiere | 2001 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2001
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