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Un nuevo camino para la síntesis estereoespecífica de D-Homoesteroides: síntesis de espirolactonas esteroidales
Laura Judith Schor Alicia M. Seldes
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Los objetivos iniciales de esta tesis fueron investigar la utilización de la reacción de Reformatsky como método de síntesis de espirolactonas esteroidales y comprobar si dicha reacción procedía con migración de acilo 1,2-intramolecular al emplear como sustratos α-aciloxicetonas, independientemente de la ubicación de los grupos involucrados. En el capítulo I se presentaron los resultados de la reacción entre bromoacetato de stilo/cinc y las siguientes α-hidroxi y α-aciloxicetonas: 21-hidroxi—39-metoxipregn-5-en-20-ona(14), 17α-hidroxi-3β-metoxipregn-5-en-20-ona (17), 3β-acetoxi-17α-hidroxipregn-5-en-20-ona (19), 3α-acetil-5α-colestan-3β-ol (25), 3β-acetil-5α-colestan-3α-ol (27), 7α-acetil-3β-metoxi-5α-colestan-7β-ol (136), 3β,17α-diacetoxipregn-5-en-20-ona (22) y 3β-acetoxi-17α-formiloxipregn-5-en-20-ona (24). La presencia de un grupo hidroxilo en posición α al carbono carbonílico aumenta la estereoselectividad de la reacción; la estereoselección lograda con el 2l-hidroxi-20-cetopregnano 14 (20R :20S, 4:1) es superior a la informada con 20-cetopregnanos (20R:20S, 1:1). El rendimiento y la estereoselectividad de la reacción dependen de la ubicación de los grupos hidroxilo (o acilo) y carbonilo del esteroide. La reacción con 17α-hidroxi-20-cetopregnanos resultó estereoespecífica, pero el rendimiento disminuye debido a la formación de un producto de reordenamiento X. En estos casos, la reacción está regulada por dos factores: formación del quelato interno (hidroxilo-carbonilo) y accesibilidad restringida del reactivo por una de las caras del carbonilo debida a la presencia del carbono-13 cuaternario. El mismo sistema en la posición-3 del esteroide (compuestos 25 y 27), no presentó estereoselección, debido al entorno similar por ambas caras del carbonilo. El rendimiento fue además mayor, ya que no se observaron productos de reordenamiento. En contraposición, el 7α-acetilcolestan-7β-ol 136 no reaccionó con el reactivo de Reformatsky. Teniendo en cuenta estudios mecanísticos previos y el entorno estructural de los grupos involucrados en el sustrato, el resultado observado podría deberse a severas restricciones estéricas impuestas en el estado de transición que llevaría al producto (espirolactónico o de cadena abierta). La migración de acilo 1,2-intramolecular observada en el transcurso de la reacción de Reformatsky sobre 2l-aciloxi-20-cetopregnanos no es un proceso favorable en el caso de 17a-aciloxi-20-cetopregnanos (esteroides 22 y 24). Probablemente ello se deba a la rigidez del sistema en comparacióncon los análogos sustituidos en la cadena lateral, con rotación más libre. En el capítulo II se detallaron minuciosamente los fundamentos teóricos y prácticos que permitieron identificar al producto de reordenamiento X antes mencionado como 3β-acetoxi-17aα-hidroxi-17αβ-metil-D-homoandrost-S-en-17-ona (83). Dicho compuesto se obtuvo cuantitativamente por tratamiento de 3β-acetoxi-17α-hidroxipregn-5-en-20-ona (19) con cinc y iodo en solventes como benceno, éter etílico, diclorometano o cloroformo a reflujo 4h. De la misma manera, se preparó 17aα-hidroxi-17αβ-metil-D-homoandrost-4-en-3,17-diona (102) a partir de 17α-hidroxipregn-4-en-3,20-diona (101). Por otra parte. 3β,17β-dihidroxipregn-5-en-20-ona (69) produjo en las condiciones antes descriptas, 3β,17aβ-dihidroxi—17aα-metil-D-homoandrost-S-en-17-ona (100), epímero en carbono-17α del esteroide 83. Este resultado permitió confirmar la estereoespecificidad del nuevo método de D-homoanelación desarrollado en esta tesis, que presenta además importantes características como alto rendimiento y sencillez. El acceso al D-homoisómero 83 que es obtenido como producto minoritario del reordenamiento de 17α-hidroxi-20-cetopregnanos por todos los métodos descriptos en literatura es destacable. En la introducción del capítulo II (pag. 68-84) se discutieron los aspectos mecanísticos del reordenamiento aciloínico de 17—hidroxi-20-cetopregnanos que conduce a D-homoesteroides. La estructura del producto depende de la naturaleza del catalizador y de las condiciones de reacción empleadas y está determinada por factores electrónicos, estéricos y conformacionales. La reacción con ioduro de cinc (generado in situ con cinc-iodo) podría transcurrir a través de un estado de transición F (pag. 76)I en el cual el catión metálico se coordina simultáneamente con los átomos de oxígeno de los grupos hidroxilo y carbonilo. Se estudió el efecto de la naturaleza del ácido de Lewis en el reordenamiento aciloínico de 3β-acetoxi-17α-hidroxipregn-5-en-20-ona (19). Si bien cabía esperar un aumento en la proporción de producto resultante de la migración de la unión C-13/C-17 a medida que aumenta el radio iónico del metal, no se observó tal relación. El contraión del catión metálico podría contribuir a la geometría del estado de transición a través de interacciones no enlazantes de origen estérico y/o electrónico con átomos de hidrógeno de los anillos C y D del núcleo esteroidal. La suma de factores electrónicos, estéticos y conformacionales determinan la geometría del estado de transición, favoreciendo la migración de una u otra unión (C-13/C-17 vs. C-16/C-17). 17α-Hidroxi-38-metoxiandrost-5-en-17β-carboxaldehído (103) se reordenó rápidamente (30 min.) en presencia de cinc-iodo para dar 17α-hidroxi-3β-metoxi-D-homoandrost-5-en-17a-ona (104) con alto rendimiento (95%). La posibilidad de acceder a D-homoesteroides sin grupos alquílicos en el anillo D ofrece diferentes ventajas sintéticas. En este caso, la reacción pudo transcurrir por dos posibles mecanismos: migración de la unión C-13/C-17 para dar el D-homoesteroide 107 el cual es transformado en el producto final a través del enolato de cinc o bien por migración directa de la unión C-16/C—17. Finalmente, se intentó aplicar el método a la expansión de ciclohexanos. Para ello, se prepararon algunos acetilalcoholes esteroidales que fueron sometidos a la acción de diversos ácidos de Lewis (cinc-iodo, bromuro de cinc, tetracloruro de estaño y trifluoruro de boro) a la temperatura de ebullición del solvente (diclorometano, benceno o tolueno). Los sustratos empleados fueron los esteroides 25, 27, 135, 136 ya mencionados y 7β-acetil-3α,7α-dihidroxi-5β-colan-24-oato de metilo (145). El reordenamiento aciloínico, que en 17-hidroxi-20-cetopregnanos produce la expansión del anillo D, no procedió en los anillos A y B. La expansión de ciclohexanos a cicloheptanos es un proceso menos favorable que la expansión de ciclopentanos a ciclohexanos y por lo tanto, tiene mayores requerimientos electrónicos. En los casos estudiados, dichos requerimientos no se alcanzaron en las condiciones de reacción empleadas. En el capítulo III se describió la síntesis de los acilalcoholes 25, 27, 135, 136, 145, 69 y 103 ya mencionados. Se discutieron antecedentes y ventajas de la metodología adoptada en cada caso, indicando aspectos mecanísticos importantes de algunas de las reacciones utilizadas. Dado que muchos de los compuestos sintetizados en el presente trabajo son nuevos o no se encontraban completamente caracterizados, la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (^(1)H y ^(13)C) resultó una herramienta fundamental en las asignaciones estereoquímicas de los productos sintetizados además de posibilitar la elucidación estructural de aquellos productos obtenidos por reordenamientos. En el capítulo II (pag. 125-129) se presentaron los valores de desplazamiento químico de ^(13)C de los D-homoesteroides sintetizados.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
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Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 1991 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
1991
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