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Título de Acceso Abierto
Sobre métodos sintéticos tendientes a la reparación de tomatidina y estudios de la interconversión de 16,17-cetoles esteroidales
Darío Doller Eduardo Gervasio Gros
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
El objetivo inicial del presente trabajo fue desarrollar métodos sintéticos que permitieran la preparación del alcaloide esteroidal tomatidina marcado isotópicamente en forma apta para el estudio de su degradación biológica por plantas del género Lycopersicum. En la Introducción se describe la ubicación de la tomatidina en el contexto de los alcaloides esteroidales; antecedentes existentes respecto de su biosíntesis, catabolismo, métodos de preparación e importancia biológica. En base a los conocimientos previos respecto de su degradación biológica y a un análisis retrosintético de la molécula blanco, se determina que los carbonos 2 y 4 (anillo A) y el carbono 22 (anillo E) constituyen dos sitios estratégicos para la introducción de la marcación isotópica. En el capitulo I se describe la preparación de [2.4-²H]- y [2.4-³H]—tomatidina a partir del mismo producto sin marcar. Para ello el reactivo de partida se oxida a la correspondiente cetona, se introducen isótopos de deuterio (o tritio) en posiciones 2 y 4 y, finalmente, se reduce el grupo 3-oxo a 3β-hidroxi con mínima pérdida de la marcación previamente introducida y evitando la reducción del sistema espiroaminocetal. En el capitulo II se detallan los intentos por preparar el acetato de tigogeninlactona, intermediario clave para la preparación de tomatidina marcada en carbono-22. Utilizando 3β-hidroxi-androst-5-en-17-ona como material de partida, se introduce estereoespecíficamente la función oxigenada en posición 16β. Los intentos de utilizar la reacción de Reformatsxy entre 2-bromopropionato de etilo y un 16β-acetoxi-17-oxo-androstano conducen a una mezcla de productos donde la unión del reactivo organometálico ocurre sobre carbono-16 ó 17. Utilizando derivados organolíticos la cadena lateral de tres carbonos es introducida regioespecíficamente sobre carbono-17. De todas formas, las reacciones posteriores sólo permiten obtener productos isómeros del acetato de tigogeniniactona, debido a la inesperada inversión de configuración de carbono-16 ocurrida en el paso de deshidratación, como fue confirmado mediante espectroscopía RMN H-1 enO-diferencia. Los resultados "anómalos" obtenidos en la reacción de Reformatsky pueden justificarse a partir del reordenamiento de 16β-hidroxi-17-oxo-androstanos a sus isómeros 17β-hidroxi-16-oxo. De esta forma, la diferencia con el comportamiento de 16α-acetoxi-17-oxo-androstanos, que producen un único producto, condujo a un estudio del mecanismo de interconversión de 16,17-cetoles esteroidales. En el capítulo III se describen las experiencias realizadas, que demuestran que el pasaje del sistema 16β-hidroxi-17-oxo al 17β-hidroxi-16- oxo en medio ácido ocurre por una migración 1.2 de hidruro. En medio básico el proceso es demasiado veloz para la escala de tiempo de RMN C-13. En el caso del epímero 16α-acetoxi-17-oxo, la experiencia en medio ácido permitió aislar un producto desconocido que fue caracterizado espectroscópicamente como 3β,16α-dihidroxi-5α-androstan—i7α-metil hemicetal. Este resultado marca la tendencia del carbono carbonílico del sistema 16α-hidroxi-17-oxo a sufrir procesos de adición. Por otra parte, como resultado de la experiencia con el epimero 16α-acetoxi-17-oxo en medio básico no es posible decidir entre un proceso de enolización o una hidratación-deshidratación. Si bien se podría descartar una migración 1.2 de hidruro. En el capitulo IV se lleva a cabo un estudio sobre los factores que otorgan mayor estabilidad a 17β—hidroxi-16-oxo-androstanos frente a ambos isómeros 16-hidroxi-17-oxo. Las hipótesis postuladas comprenden cambios conformacionales en el anillo D, formación de puente de hidrógeno intramolecular y existencia de efectos estereoelectrónicos. Los resultados obtenidos indican que el pasaje de una conformación sobre, más rígida, a una semisilla, más flexible, es el principal factor en la estabilización del sistema 17β-hidroxi-16-oxo. Asimismo, se demuestra la existencia de efectos estereoelectrónicos en α-hidroxicetonas, si bien es dificil estimar su peso en la transformación estudiada. Por último, se descarta la existencia de puente de hidrógeno intramolecular en los sistemas α-cetólicos estudiados. Finalmente, en el capitulo V se realiza un estudio de RMN C-13 sobre una serie de androstanos variadamente sustituidos, sintetizados en el presente trabajo, que posibilitan el cálculo de efectos de sustituyente de grupos 16α, 16β Y 6α-oxigenados.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
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Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 1989 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
1989
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