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Título de Acceso Abierto
Rol de Hemo Oxigenasa-1 en el microambiente tumoral del cáncer de próstata
Felipe Martín Jaworski Diego José Laderach Elba Susana Vázquez
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
El cáncer de próstata (CaP) es el segundo en importancia en el mundo en términos de incidencia. La mayor parte de las estrategias terapéuticas para combatir esta enfermedad están direccionadas a la célula tumoral. Sin embargo, el microambiente tumoral juega un rol preponderante en la progresión de la patología hacia etapas más agresivas. Las estrategias de “pre-acondicionamiento” constituyen una oportunidad poco explorada con vistas a impactar el destino del tumor. En este trabajo usamos hemina, activador e inductor de la enzima homeostática Hemo Oxigenasa-1 (HO-1), en un modelo de pre-acondicionamiento in vivo con el fin de evaluar el desarrollo del CaP. El estroma de ratones inmunocompetentes C57BL/6 fue condicionado por inyección subcutánea de hemina (200 μl, 30 μM) o su vehículo PBS, a lo largo de la semana previa respecto al desafío con células tumorales TRAMP-C1 (T-C1). Los animales pre-acondicionados con hemina mostraron un incremento significativo en la latencia tumoral (57 días en animales pre-tratados con hemina vs. 47 días en los animales control; P<0,01) y una disminución significativa en la tasa inicial de crecimiento (P<0,05). En un intento por comprender las causas subyacentes a este fenómeno, hipotetizamos que dos grandes vertientes podrían dar cuenta de estas observaciones: alteraciones en parámetros vasculares o en el sistema inmunológico, factores del microambiente tumoral determinantes para el desarrollo tumoral. El análisis histológico de estos tumores reveló menor vascularización. La capacidad de células endoteliales de cordón umbilical humano (HUVECs) de formar estructuras tubulares in vitro disminuyó significativamente por pre-tratamiento con hemina únicamente en presencia de medio condicionado derivado de células T-C1 (P<0,001). En este sentido, se encontró que si bien Galectina-1 (Gal-1) es capaz de promover la angiogénesis in vitro sobre células endoteliales control, el pre-tratamiento con hemina las sensibiliza a la apoptosis inducida por esta lectina (P<0,01), factor secretado en grandes cantidades por las células tumorales. También se estudió si el tratamiento con hemina es capaz de modular el diálogo cruzado entre las células tumorales y las endoteliales. Así, la capacidad migratoria de las células T-C1 se vio significativamente impedida cuando el ensayo de cierre de la herida se realizó en presencia de medio condicionado derivado de HUVECs pre-tratadas con hemina respecto al medio condicionado control (P<0,05). Además, la adhesión de las células T-C1 al endotelio disminuyó cuando las HUVECs fueron pre-tratadas con hemina (P<0,01). Un ensayo de plug de Matrigel in vivo confirmó que el pre-acondicionamiento s.c. con hemina reduce la neo-vascularización tumoral en ratones C57BL/6 (P<0,01). Por otro lado, el tratamiento con hemina potenció la respuesta T CD8+ en términos de proliferación y desgranulación in vitro, incluso en un microambiente tumoral. Para verificar si estos hallazgos eran relevantes in vivo, se llevó a cabo un ensayo de citotoxicidad en animales previamente tratados con hemina o su vehículo. El pre-acondicionamiento con hemina resultó en un incremento significativo de la citotoxicidad antígeno-específica in vivo (P<0,01). Al tratar a los linfocitos efectores con hemina ex vivo previo a su transferencia adoptiva en ratones C57BL/6, la citotoxicidad antígeno-específica también se vio significativamente aumentada (P<0,01). Interesantemente, se observó un aumento sistémico significativo en la frecuencia de linfocitos T CD8+ en ratones portadores de tumores que habían sido pre-acondicionados con hemina (P<0,05). Dichos tumores mostraron una expresión significativamente menor de Gal-1 (P<0,01), modulador clave de la angiogénesis y la inmunidad, evidenciando un claro y persistente remodelado del microambiente tumoral. Datos de expresión a nivel ARNm y proteína pusieron de manifiesto una subpoblación de pacientes de CaP y xenotransplantes derivados de pacientes con CaP, respectivamente, con marcación moderada para HO-1 y baja para Gal-1. En su conjunto, estos hallazgos revelan una función novedosa para hemina en la promoción de la respuesta antitumoral endógena.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
HEMO OXIGENASA-1; HEMINA; CANCER DE PROSTATA; MICROAMBIENTE TUMORAL; SISTEMA INMUNE; NEO-VASCULARIZACIÓN TUMORAL; GALECTINA-1; HEME OXYGENASE-1; HEMIN; PROSTATE CANCER; TUMOUR MICROENVIRONMENT; IMMUNE SYSTEM; TUMOUR NEO-VASCULARISATION; GALECTIN-1
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2016 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2016-12-12
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