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Título de Acceso Abierto

Porfirias hepáticas agudas: Relación con el estrés oxidativo y patologías asociadas

Bárbara Xoana Granata María Victoria Rossetti

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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Las porfirias son desórdenes metabólicos causados por la deficiencia parcial primaria de alguna de las enzimas involucradas en el camino de biosíntesis del grupo hemo. En particular, las Porfirias Hepáticas Agudas, comprenden la Nueva Porfiria Aguda (NPA), Porfiria Aguda Intermitente (PAI), la Coproporfiria Hereditaria (CPH), y la Porfiria Variegata (PV). Individuos con estas patologías padecen ataques neuroviscerales. Por otra parte, en PV y CPH pueden aparecer además síntomas cutáneos. En cuanto a la naturaleza del ataque porfirico, si bien no se conoce exactamente el mecanismo por el cual se generan los disturbios neurológicos, se sabe que el precursor neurotóxico ALA puede autooxidarse generando ROS. Siendo estas enfermedades genéticas, se describieron diversas mutaciones en los genes que codifican las enzimas deficientes. En este trabajo nos focalizamos en el estudio molecular de la PV y diagnosticamos, mediante PCR y secuenciación automática, 10 nuevas familias Argentinas a nivel molecular. Encontramos 5 mutaciones nuevas en la literatura mundial y otras 5 previamente descriptas. Estas familias, sumadas a las anteriormente diagnosticadas en el CIPYP, elevan el total de familias Argentinas PV a 36. Comparamos los tipos de mutaciones con el tipo de sintomatología en todas las familias, con el objeto de hallar alguna correlación entre dichos parámetros. Sin embargo, como ocurre en la mayoría de las poblaciones, no pudimos establecer una relación genotipofenotipo en nuestros pacientes. Con el objetivo de comprobar que la alteración genética presente en cada paciente es efectivamente la causante de la patología, procedimos con la caracterización funcional de las mutaciones nuevas. Empleando un sistema de expresión procariotico en el caso de las mutaciones missense y un sistema de minigenes en el caso de mutaciones de splicing, pudimos corroborar que las primeras reducen la actividad enzimática de la PPOX y que las segundas provocan la exclusión del exón afectado durante el procesamiento del ARNm de este gen. Las porfirias son patologías genéticamente heterogéneas y cada mutación es privativa de una o a lo sumo dos familias. En nuestro país se destaca la mutación c.1.042_1.043insT, dado que no sólo fue descripta únicamente en Argentina, sino que también está presente en el 40% de las familias diagnosticadas genéticamente. De esta forma, hipotetizamos la posible existencia de un ancestro común para la mutación en nuestra población y en función de ésta realizamos un análisis de haplotipos basado en microsatélites o STRs. Encontramos un haplotipo común a todos los pacientes portadores de la mutación en cuestión, el cual es significativamente diferente al de los controles y de otros pacientes PV. Así concluimos que existe un efecto fundador en nuestra población para esta mutación en particular. Por último, teniendo en cuenta la relación existente entre el ataque porfirico y el estrés oxidativo, nos propusimos estudiar parámetros de estrés oxidativo en pacientes y controles, con el fin de identificar algún marcador de la disfunción neurológica. Los resultados obtenidos no son concluyentes dado que el número de individuos analizados es aún bajo y además porque se trata de pacientes controlados y/o en tratamiento, cuyo sistema de defensa antioxidante ya logró, probablemente, adaptarse al cuadro porfirico.
Palabras clave – provistas por el repositorio digital

PORFIRIAS HEPATICAS AGUDAS; PORFIRIA VARIEGATA; DIAGNOSTICO GENETICO; ENSAYO FUNCIONAL; MUTACIONES; HAPLOTIPO; EFECTO FUNDADOR; ESTRES OXIDATIVO; ACUTE HEPATIC PORPHYRIAS; VARIEGATE PORPHYRIA; GENETIC DIAGNOSIS; FUNCTIONAL ASSAY; MUTATIONS; HAPLOTYPE; FOUNDER EFFECT; OXIDATIVE STRESS

Disponibilidad
Institución detectada Año de publicación Navegá Descargá Solicitá
No requiere 2013 Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) acceso abierto

Información

Tipo de recurso:

tesis

Idiomas de la publicación

  • español castellano

País de edición

Argentina

Fecha de publicación

Información sobre licencias CC

https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/