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Título de Acceso Abierto
Nuevo rol de la proteína Argonauta 1 en la regulación de la transcripción y el splicing alternativo por estrógenos
Luciana I. Gómez Acuña Alberto R. Kornblihtt
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
En mamíferos las proteínas argonauta están bien caracterizadas como las efectoras del silenciamiento post-transcripcional mediado por RNAs pequeños. Durante este proceso fundamentalmente citoplasmático, dichas proteínas unen RNAs pequeños de 21 nucleótidos los cuales por complementariedad de bases, se unen a los mRNA blanco inhibiendo su traducción o promoviendo su degradación. Si bien sabemos que las proteínas argonauta se encuentran tanto en el núcleo como en el citoplasma, es poco lo que conocemos acerca de su relevancia en procesos nucleares. En trabajos previos de nuestro laboratorio, hemos analizado la unión a la cromatina de argonauta 1 (AGO1) a nivel del genoma completo de la línea celular mamaria MCF7 y demostramos que AGO1 se une a elementos regulatorios de la transcripción (enhancers), preferentemente cuando éstos se encuentran activos. En este trabajo, continuamos con el análisis de la distribución genómica de AGO1 en las células mamarias MCF7 y hallamos que esta proteína se encuentra mayormente asociada a enhancers cuya activación depende de la unión del receptor de estrógenos alfa (ERα), es decir, que se activan ante la presencia de la hormona estradiol (E2). Observamos que, al igual que lo que ocurre con ERα, la asociación de AGO1 a estos enhancers depende del tratamiento con E2. En base a esto, estudiamos la relevancia de AGO1 en la activación transcripcional disparada por E2 en células MCF7. Encontramos que dicha activación depende de AGO1: ante el silenciamiento de la expresión de esta proteína observamos que el efecto del E2 en la activación transcripcional de los enhancers y de los genes blanco se reduce. Este efecto es acompañado, además, por una disminución del reclutamiento de ERα así como también por una reducción en la frecuencia de interacción entre un enhancer y el promotor de uno de sus genes blanco. Estos hallazgos proponen un rol fundamental para AGO1 en la activación transcripcional dependiente de estradiol. AGO1 interacciona con ERα de forma E2 dependiente, reforzando la idea de que AGO1 actúa directamente en la activación transcripcional disparada por estrógenos. Por otro lado, estudiamos la relevancia de un enhancer intragénico dependiente de E2 en la modulación del patrón de splicing alternativo de un evento que se encuentra río arriba de dicho elemento regulatorio. Utilizamos como modelo de estudio el exón cassette alternativo 107 del gen SYNE2. Vimos que la inclusión de dicho exón en el mRNA disminuye con el tratamiento de células con E2 de manera dependiente de AGO1. Más allá del estudio de un caso puntual en el que AGO1 regula el splicing alternativo, estos resultados permiten postular un modelo en el que el proceso de splicing alternativo es modulado por eventos asociados a la activación de un enhancer intragénico cercano.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
ARGONAUTA 1; TRANSCRIPCION; ENHNANCERS TRANSCRIPCIONALES; RECEPTOR DE ESTROGENOS ALFA; SPLICING ALTERNATIVO; ARGONAUTE 1; TRANSCRIPTION; TRANSCRIPTIONAL ENHANCERS; ESTROGEN RECEPTOR ALPHA; ALTERNATIVE SPLICING
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2017 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2017-12-10
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