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Ligandos multivalentes con residuos de tioazúcares: Síntesis y actividad biológica

Autores/as: Alejandro J. Cagnoni ; María Laura Uhrig ; José Kovensky

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No requiere	2013	Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD)

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Las interacciones específicas entre hidratos de carbono y proteínas regulan una gran diversidad de fenómenos biológicos, puesto que desencadenan numerosos procesos de transferencia de información. Para lograr interacciones de alta afinidad, la Naturaleza ha diseñado biomoléculas que presentan múltiples copias de un determinado residuo oligosacarídico, que actúa como elemento de reconocimiento de una proteína. Esto conlleva al efecto cluster glicosídico o efecto multivalente, en el cual la afinidad del proceso global resulta mucho mayor que la simple suma de las interacciones individuales. Asimismo, estas interacciones entre ligandos multivalentes y sus proteínas receptoras (en la mayoría de los casos, lectinas) conducen a redes entrecruzadas que desencadenan procesos biológicos específicos. En búsqueda de compuestos de alta afinidad por lectinas que pudieran interferir con este tipo de procesos, y que además resultaran estables en medios biológicos sin sufrir degradación por glicosidasas endógenas, se planteó como objetivo principal de este trabajo de tesis la síntesis de ligandos multivalentes con unidades de tioazúcares específicamente diseñados para estudiar fenómenos biológicos regulados por lectinas. Estos ligandos se diseñaron para ser resistentes a la degradación enzimática, y a la vez, afines a lectinas que reconocen ß-galactósidos (lectina de maní y galectinas). Para ello, se sintetizaron cuatro elementos de reconocimiento distintos derivados de ß-galactósidos: ß-tiogalactósidos, ß- tiolactósidos, análogos isostéricos de la 3-desoxilactosa y análogos de tiodigalactósido. Su preparación requirió el desarrollo de metodología de síntesis específicas en cada caso. Estos fragmentos se conectaron a plataformas biocompatibles derivadas de hidratos de carbono a través de la reacción click, la cicloadición de azidas y alquinos catalizada por Cu(I) o Ru(II). Se evaluó la afinidad de los ligandos sintetizados por lectinas así como también su actividad enzimática como inhibidores de glicosidasas. Asimismo, se realizaron estudios conformacionales de los tioazúcares y análisis de la interacción enzima-inhibidor mediante técnicas de RMN y de modelado molecular.

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