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La química bioinorgánica es una ciencia interdisciplinaria entre la Química y las Ciencias Biológicas y tiene por objetivo elucidar mecanismos biológicos en donde estén implicados iones metálicos (usualmente metales de transición). Trata de correlacionar la actividad biológica de un sistema inorgánico con sus características estructurales, electrónicas y químicas empleando métodos físico-químicos (fundamentalmente técnicas espectroscópicas) así como modelos teóricos.Los compuestos de coordinación exhiben una amplia gama de actividades biológicas y representan un área de investigación en rápida evolución. Consisten en un átomo o ion central (metálico) rodeado por moléculas, átomos o iones conocidos como ligandos. El zinc es un elemento esencial para todas las formas de vida y es el segundo metal de transición más abundante en humanos. Tiene un rol protagónico en la química bioinorgánica ya que tiene el orbital 5d completo dándole flexibilidad en la coordinación debido a la falta de estabilización del campo de ligando. Las proteínas son los principales ligandos para este ion a través de los donantes N, O y S de las cadenas laterales de los grupos de histidina, glutamato, aspartato y/o cisteína. De este modo, forma parte de más de 3000 biomoléculas, estando involucrado en el crecimiento, la reproducción y el sistema inmunológico y regulando numerosas funciones celulares, entre ellas, formando parte del sistema enzimático antioxidante y estabilizando la estructura del ADN por medio de los dedos de zinc.La síntesis, caracterización Y aplicación de los complejos metálicos en medicina ha proporcionado una gran variedad de fármacos y en las últimas décadas, ha tomado importancia tanto en el tratamiento de diversas enfermedades como neoplasias, artritis etc., así como en el diagnóstico clínico. Tal es el caso de los complejos derivados de platino, que han sido establecidos como los medicamentos más exitosos contra el cáncer, pero su aplicación clínica está limitada por la toxicidad y la aparición de resistencia tumoral. En el intento de minimizar estos efectos colaterales, se ha planteado la posibilidad de usar complejos de coordinación sintetizados a partir de biometales y sustancias con propiedades farmacológicas conocidas, de manera de mejorar su farmacodinamia, optimizar la biodisponibilidad y disminuir la toxicidad. Además, podrían cumplir otros propósitos como la introducción de iones metálicos al organismo que se encuentren en deficiencia, inhibir o potenciar beneficiosamente sistemas enzimáticos y hasta ofrecer antídotos frente a intoxicación con metales pesados.El cáncer y la hipertensión se encuentran dentro del grupo de enfermedades crónicas no transmisibles y constituyen en la actualidad uno de los mayores retos que enfrentan los sistemas de salud a nivel mundial debido a que afectan a todos los grupos de edad y a todos los países. Además, son las principales causas de muerte a nivel mundial.Uno de los tratamientos para la hipertensión consiste en el empleo de los llamados bloqueadores o antagonistas de Angiotensina II o simplemente sartanes que se unen a los receptores de angiotensina II (AT1) impidiendo la vasoconstricción. Estos fármacos también han demostrado atenuar el crecimiento y la diseminación tumoral. La estructura de este grupo de compuestos sigue en continuo desarrollo para potenciar su actividad y que produzcan una unión rápida, reversible, saturable y de alta afinidad al receptor.

La Terapia Fotodinámica (TFD) es un tratamiento contra el cáncer que implica la administración de un Fotosensibilizante (FS) y su activación mediante luz visible, produciendo así, fotodaños mediados por oxígeno singlete en el tumor. Además de su uso en cáncer, los principales usos de la TFD incluyen el tratamiento de desórdenes inflamatorios e infecciones. El objetivo de este trabajo fue investigar una colección de plantas de la Argentina como fuente de nuevos FS naturales para ser usados en cáncer y Terapia Fotodinámica Antimicrobiana (TFDA), así como también de compuestos antitumorales y antibacterianos. Se realizó una colección de 113 extractos de plantas de Argentina, y se testeó la presencia de actividad fototóxica sobre la línea celular LM2 de adenocarcinoma mamario, y sobre la especie bacteriana Gram-positiva Staphylococcus epidermidis. En la línea celular LM2 se observó que la exposición a los extractos metanólicos de hoja de Combretum fruticosum y Scutia buxifolia indujo la muerte celular al aplicar TFD. Estos extractos se probaron en diferentes líneas celulares y el efecto fue selectivo contra las líneas tumorales. Se determinó además, que el extracto metanólico de hoja de Collaea argentina es fotoprotector contra la TFD. En bacterias S. epidermidis, tres extractos resultaron ser altamente fotoactivos: Solanum verbascifolium flor, Tecoma stans flor y Cissus verticillata raíz. Estos indujeron reducciones de 4, 2 y 3 órdenes de magnitud en la supervivencia de la bacteria, respectivamente al aplicar la TFDA. Es destacable que la TFDA empleando S. verbascifolium como FS, fue más eficiente con luz solar que empleando una fuente de luz artificial (erradicación total vs. 4 órdenes de reducción). El balance entre compuestos oxidantes y antioxidantes debe estar probablemente enmascarando potenciales FS de los extractos vegetales, pero empleando el extracto crudo, el nivel de fotoactividad de S. verbascifolium es similar al de algunos de los FS comerciales bajo la exposición a luz solar, demostrando que compuestos naturales vegetales son efectivos para ser usados en TFDA. Se llevó a cabo la caracterización fotoquímica de la TFDA empleando el extracto de S. verbascifolium. Las reacciones fueron mediadas principalmente por oxígeno singlete y en menor medida, por el radical hidroxilo. Se estableció un modelo de internalización bacteriana en queratinocitos PAM212 empleando las especies S. epidermidis y S. aureus. Sobre las células infectadas se aplicó TFDA con S. verbascifolium, resultando en la reducción de las bacterias intracelulares sin afectar la viabilidad de las células eucariotas. Desarrollamos, además, un método para el “screening” de potenciales FS de plantas basado en la generación de reacciones redox y producción de oxígeno singlete ante la aplicación de luz. En cuanto a la búsqueda de potenciales compuestos antitumorales, investigamos la citotoxicidad de los extractos en oscuridad. Empleamos 4 líneas tumorales y 3 no tumorales. Trece extractos resultaron ser altamente citotóxicos. Sin embargo, la inhibición del crecimiento celular fue dependiente de la línea celular y no se encontró selectividad por las líneas tumorales, excepto por el extracto de Ipomoea cairica. En general, las concentraciones inhibitorias 50 estuvieron en el rango de 10-150 μg/ml. Los extractos más citotóxicos correspondieron a las especies Solanum chacoense, Iochroma australe y Jacaranda mimosifolia. Se aislaron parcialmente los principios activos de estos tres extractos, y se encontró que estos indujeron un alto porcentaje de muerte celular mediante el arresto del ciclo celular e inhibición de la migración celular. En líneas generales, este es uno de los primeros estudios enfocado al análisis de las propiedades de las plantas nativas de Argentina como antitumorales y antibacterianos en presencia o ausencia de luz y sus efectos biológicos. Palabras clave: Terapia fotodinámica, extractos vegetales, nuevos fotosensibilizantes, compuestos antitumorales, líneas celulares, inactivación bacteriana.

Muchas extensiones del modelo estándar (ME) de física de partículas predicen la existencia de partículas con masas en la escala del TeV que interactúan por la fuerza fuerte y decaen a descendientes que interactúan débilemente. Supersymetría (SUSY) es una de las teorías más estudiada y un firme candidato para describir la física más allá del ME pues provee una explicación consistente a diversos conflictos teóricos como el problema de jerarquía del ME. En el contexto de ésta teoría, las partículas que interactúan fuertemente son los supercompañeros de los quarks (squarks, q) y los gluones (gluinos, g). Si resultan ser accesibles cinemáticamente, los squarks y los gluinos podrían ser producidos en las interacciones protón-protón (pp) en el Gran Colisionador de Hadrones (LHC). Este trabajo de tésis presenta el resultado de la búsqueda de nuevas partículas que decaen a estados finales con un gran número (desde al menos 7 a al menos 10) jets junto con energía faltante en ausencia de electrones y muones aislados. El análisis se desarrolló con datos de colisiones pp a una energía en el centro de masa de √s = 8 TeV colectados por el detector Atlas en el LHC, correspondientes a una luminosidad integrada total de 20.3 fbˉ¹. Se incrementó la sensibilidad de la búsqueda para identificar posibles eventos de Susy al considerar regiones de señal definidas en función variables de subestructura de jets como el número de jets provenientes de quarks b y de la suma de las masas de jets de gran radio. La búsqueda no revela un exceso significativo respecto de los valores predichos por el ME. Los resultados son interpretados en el contexto de un modelo cMssm y de varios modelos simplificados inspirados en SUSY. Los límites de exclusión extienden los resultados previos restringiendo varios modelos supersimétricos. Por ejemplo, en un modelo donde los gluinos producidos decaen vía g→t+t+x01 , se excluyen masas del gluino menores que 1,1 TeV para masas del neutralino (x01 ) por debajo de 350 GeV.

En el presente trabajo encaramos la construcción de vectores destino Gateway®, pTREX-GW y pTREX-HGX-GW. Mediante el sistema de detecciones rápidas con fusiones a GFP exploramos una serie de mutantes Tcp14 para definir con exactitud las señales involucradas en su localización nuclear. De esta forma, pudimos determinar que Tcp14 no depende de su unión al factorSF3b155 para ingresar al núcleo, sino que posee una señal propia no descripta hasta ahora, que podría ser explotada como posible blanco de drogas. Otro modelo ambicioso de blanco de drogas son los dominios WW, módulos proteicos que median interacciones proteína-proteína reconociendo motivos peptídicos ricos en prolina. Un ejemplo promisorio entre las proteínas con WW son las TcZFPs. Se utilizó un vector inducible por tetraciclina para sobreexpresar TcZFP1b en las formas epimastigotes. Tras la inducción, los parásitos dejaron de dividirse después de 60 hs de la adición de tetraciclina y una extensa muerte celular se produjo después de 5 días. Las células se observaron como “monstruos” con múltiples flagelos y el contenido de ADN bloqueado en la citocinesis, provocando la muerte celular. Para analizar los cambios globales en la expresión génica, se llevo a cabo una pirosecuenciación de los ARNm en un Genome Sequencer FLX 454-Roche. Un grupo de 70 genes mostraron una regulación positiva mayor a 3 veces respecto al control, mientras que 35 genes mostraron una regulación negativa menor a 3 veces respecto el control. En general, se observó que varios ARNm de funciones relacionadas cambiaron de manera concertada como un patrón en respuesta post-transcripcional a la sobreexpresión de TcZFP1b, que parecería activar parte de un programa para diferenciar a los epimastigotes en tripomastigotes.

Las redes Peer-to-Peer (P2P) puras no estructuradas como Gnutella, dónde los nodos se conectan entre sí como pares o iguales, sin roles diferenciados ni jerarquías de ninguna clase, son sistemas distribuidos, dinámicos, sin punto alguno de centralización, que favorecen la robustez y tolerancia a fallos. Sin embargo, la búsqueda de recursos en estos sistemas constituye un problema esencial. El algoritmo de búsqueda BFS de Gnutella genera gran cantidad de tráfico dificultando su escalabilidad. Esta tesis propone un nuevo algoritmo de búsqueda denominado Búsqueda Inteligente Incremental P2P (BII-P2P) en el que los nodos, asistidos por sus redes neuronales locales, propagan selectivamente las solicitudes de búsquedas sólo al subconjunto más apropiado de vecinos. Así se mejora significativamente el algoritmo de Gnutella consiguiendo mayor porcentaje de hallazgos con menor cantidad de tráfico generado sobre la red P2P. El rendimiento de este algoritmo de búsqueda inteligente se ve potenciado por una conveniente estrategia de exploración incremental.

La búsqueda de nueva física más allá del Modelo Estándar es el principal objetivo de la física experimental de altas energías desde el descubrimiento del bosón de Higgs por ATLAS y CMS en 2012. Motivaciones relacionadas con mediciones astrofísicas que predicen la existencia de materia y energía oscura, o el supuesto de una gran unificación de las fuerzas elementales de la naturaleza, entre tantas otras, justifican dicha búsqueda. La Supersimetría (SUSY) es la teoría mejor fundamentada desde el punto de vista teórico y provee modelos con estados finales atractivos para su búsqueda en colisionadores como el LHC. En esta tesis se presenta un estudio para la búsqueda de nueva física en el marco de la teoría SUSY en estados finales con fotones aislados, jets y alto momento transversal faltante en colisiones protón-protón a una energía de centro de masa de 13 TeV. La búsqueda se realiza utilizando el conjunto de datos colectados con el detector ATLAS en el LHC entre 2015 y 2018, correspondiente a una luminosidad integrada de 139 f b −1 . Para un correcto análisis de los datos es imprescindible estudiar las eficiencias de selección de objetos a medida que se adquieren datos. En este contexto, esta tesis presenta un estudio detallado del cálculo de las eficiencias del trigger de fotones y de multijets. Se presenta además un estudio de factibilidad para una búsqueda en el marco de un modelo de SUSY más complejo, conocido como Stealth SUSY, con fotones, múltiples jets y bajo momento transverso faltante en el estado final.

La teoría de Supersimetria (SUSY) es una candidata principal para describir la física mas allá del Modelo Estándar (ME) puesto que tiene el potencial para ofrecer una integración consistente y natural del ME dentro de una teoría más general cuya escala natural es la escala de Planck (MP). El Gran Colisionador de Hadrones (LHC) y el experimento ATLAS han sido diseñados para ser capaces de determinar si SUSY es una descripción correcta de la Naturaleza. Esta tesis presenta los resultados de la primera búsqueda de quarks escalares top y bottom a partir de la producción de pares de gluinos en eventos con energía faltante y al menos tres b-jets. El análisis es llevado a cabo con una luminosidad integrada total correspondiente a 4.7 fb¯¹ de colisiones protón-protón a una energía de centro de masa √s = 7 TeV. Una optimización exhaustiva ha sido efectuada con el objetivo de seleccionar topologías diferentes que involucran partículas supersimétricas, a partir de la cual cinco regiones enriquecidas de señal han sido elegidas para identificar candidatos posibles de eventos SUSY. Los resultados obtenidos en cada una de las cinco regiones se encuentran en buen acuerdo con las predicciones del ME. En consecuencia, se establecieron límites de exclusión con un intervalo de confianza del 95 % para una variedad de modelos con producción de pares de gluinos, excluyendo masas de gluinos de hasta 1.02 TeV. Estos límites son los más estrictos obtenidos hasta ahora por experimentos en colisionadores, e imponen severas restricciones fenomenológicas.

Supersimetría (SUSY) es una de las teorías con mayor motivación teórica para física más allá del Modelo Estándar, proporcionando un marco para la unificación de la física de partículas y la gravedad, gobernada por la escala de energía de Planck. Dado que ninguna de las partículas supersimétricas predichas ha sido observada, SUSY debe ser una simetría rota en la naturaleza. La fenomenología de SUSY está ampliamente determinada por el mecanismo de rompimiento de la supersimetría. Los modelos GGM en los que el rompimiento está mediado por los campos de gauge usuales del Modelo Estándar brindan un escenario propicio para la búsqueda de SUSY en el LHC, con espectros de masas y decaimientos característicos. En esta tesis se presenta la primera búsqueda de nueva física en un estado final con un fotón energético, jets y gran cantidad de energía faltante en colisiones protón-protón a una energía de centro de masa de 8 TeV en el LHC. El análisis fue realizado utilizando todos los datos recolectados por el detector ATLAS durante el año 2012, que corresponden a una luminosidad total integrada de 20.3 1/fb. No se observó un exceso de eventos por sobre las predicciones del Modelo Estándar, por lo cual se estableció un límite superior a 95% CL al número de eventos provenientes de nueva física para este estado final. Adicionalmente, los resultados fueron interpretados en el contexto de un modelo de GGM SUSY considerando un neutralino NLSP mezcla bino-higgsino, excluyendo la producción de gluinos con masas de hasta 1.25 TeV, resultando en los límites más estrictos al presente.

El Modelo Estándar de la física de partículas ha demostrado ser una de las teorías más precisas en la actualidad, sin embargo, existen fenómenos en la naturaleza que no son posibles explicarlos con ella. Una de las extensiones posibles con mayor motivación teórica de física más allá del Modelo Estándar es supersimetría (SUSY), que resuelve, entre otras cosas, el problema de jerarquía. Para este trabajo se consideró SUSY en el contexto de General Gauge Mediated SUSY breaking model (GGM), en el que, SUSY está rota a una escala de energía mucho menor que la escala de Planck, resultando en el Gravitino como la partícula supersimétrica estable más liviana (LSP). La segunda partícula supersimétrica más liviana, denominada NLSP por sus siglas en inglés, define la fenomenología de estos modelos. En esta tesis se describe la búsqueda de SUSY en el marco de modelos GGM co-NLSP en colisiones protón-protón a una energía de centro de masa de 8 TeV y 13 TeV en el LHC , en procesos con un fotón, un leptón (electrón o muón) y energía faltante en el estado final. Se trata de modelos donde las masas de la NLSP, chargino y neutralino tipo-wino están prácticamente degeneradas. El análisis fue realizado utilizando todos los datos recolectados por el detector ATLAS durante el año 2012, 2015 y 2016 que corresponden a una luminosidad total integrada de 20.3 1/fb para los de 2012 y 36.1 1/fb para los colectados en 2015 y 2016.

La mastitis es considerada la patología que produce mayores pérdidas económicas para la industria láctea en general ya que produce una disminución en la producción, afecta la calidad de la leche, la tasa de preñez, posee altos costos de diagnóstico y tratamiento, y reduce la vida útil del animal en producción. La resistencia a mastitis es un rasgo complejo que depende de componentes genéticos, ambientales y fisiológicos. Las limitaciones de las medidas clásicas de control han llevado a la búsqueda de alternativas para reducir al mínimo el uso de antibióticos, siendo una de ellas la selección de animales naturalmente resistentes. El recuento de células somáticas (RCS) en leche está directamente relacionado con el nivel de inflamación en la ubre. En este trabajo de tesis se usaron dos estrategias: 1) identificar polimorfismos en genes candidatos (seleccionados en base a su función biológica, fisiológica, funcional, o evidencia previa de asociación con la enfermedad) y 2) utilizar un panel de más de 50.000 marcadores de tipo SNP distribuidos uniformemente en el genoma, a fin de identificar regiones cromosómicas asociadas a la variación en el score de células somáticas (SCS), en un estudio de asociación de genoma completo (GWAS, Genome Wide Association Study). Los diferentes análisis se identificaron 8 marcadores significativamente asociados con el SCS. Se confirmó también que el SCS está influenciado por múltiples loci distribuidos por todo el genoma. Estos resultados contribuyen a obtener un mejor conocimiento sobre las regiones genómicas que influyen en el SCS en rodeos lecheros argentinos.