Catálogo de publicaciones

Esta Tesis tuvo por objeto el estudio de la reacción de compuestos organolíticos con lactonas saturadas y con otros derivados de ácido. En ella se describen: 1) Antecedentes del trabajo efectuado a)La constitución de los compuestos organolíticos y sus métodos de preparación. b) Reacciones de compuestos organolíticos con aldehídos, cetonas, disulfuro de carbono, ditioésteres, ácidos carboxílicos y derivados de ácido, haciéndo especial hincapié en los antecedentes existentes en sus reacciones con lactonas. Debido a la similitud que existe entre las reacciones de los compuestos organolíticos y las de los reactivos de Grignard también se incluye, en forma breve, un comentario sobre las reacciones de estos últimos con los sustratos nombrados anteriormente, en especial con lactonas y enol lactonas. c) Se presenta un resumen de los métodos de síntesis de las 1,4- y 1,5-dicetonas. 2) Trabajo efectuado En primer lugar, tomando como modelo la reacción de ɣ-valerolactona con n-butil-litio, se determinaron las condiciones experimentales óptimas para la obtención de la correspondiente hidroxicetona con excelentes rendimientos, encontrándose además que, en condiciones similares, el reactivo de Grignard no da resultados satisfactorios, ya que o no se produce reacción o se obtienen mezclas de la hidroxicetona y del diol correspondiente, con lo cual se descarta su uso como reacción de interés sintético. Una vez determinadas las condiciones experimentales más adecuadas para la obtención de la hidroxicetona, se estudió el rango de aplicación de la misma, comprobándose que se obtienen muy buenos rendimientos con compuestos alquil y aril líticos y con lactonas de naturaleza diversa en lo que respecta al tamaño del ciclo y a la naturaleza primaria, secuandaria o terciaria del átomo de carbono unido al átomo de oxígeno. Utilizando las mismas condiciones experimentales que en las reacciones anteriores, se estudió la reacción de N-butil-ε-caprolactama con n-butil y fenil-litio, obteniéndose en ambos casos muy buenos rendimientos de las correspondientes cetoaminas. En cambio, el anhídrido glutárico reacciona con n-butil-litio obteniéndose un rendimiento muy bajo del correspondiente cetácido. Por reacción de disulfuro de carbono con fenil-litio en presencia de un halogenuro de alquilo, se obtienen los detioésteres correspondientes, los cuales reaccionan con los compuestos organolíticos para dar productos análogos a los que, según la literatura, se obtienen por reacción con los reactivos de Grignard. Utilizando la reacción de compuestos organolíticos con lactonas saturadas se diseñó una secuencia que permite la síntesis de cetoácidos, de lactonas saturadas sustituídas, de 1,4- y 1,5-dicetonas. Como ejemplo de su aplicación, se describen síntesis de un producto natural como la cis-jasmona, su derivado la dihidrojasmona y un isómero del 4-ipomeanol, todos obtenidos mediante secuencias muy breves y alto rendimiento total. Las propiedades espectroscópicas de los productos obtenidos se discuten en forma breve en cada uno de los casos. 3) Parte experimental En ella se detallan las técnicas empleadas para la síntesis, aislamiento y caracterización de todas las sustancias obtenidas, así como de varios de los intermediarios.

Fil:Fiorini-von Niederhäusern, Antonia Leonor. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Fil:Ferrero, Armando M. J.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Fil:Caram, José Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Fil:Sznaidman, Marcos Luis. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

En la presente tesis se describe el estudio de la reacción de compuestos aril-litio con monóxido de carbono en estado gaseoso. El objetivo de la reacción es la inserción directa de los elementos de la molécula de monóxido de carbono en la unión C-Li de compuestos aromáticos litiados. Nuestras experiencias preliminares (J.Am.Chem.Soc.95, 8118 (1973)) parecían indicar que el fenil-litio estaba actuando en forma de dímero, ya que siempre se integraban al menos dos grupos fenilos en los productos finales de reacción. De los datos de literatura resumidos en el capítulo 1 se apreciaba la variabilidad del grado de asociación y el notable efecto de los solventes y "bases donoras" sobre la estructura real del compuesto organolítico. Por esta razón lo primero que se estudio fué el aspecto de la "agregación" desde los enfoques: métodos de preparación; análisis del efecto del solvente y modificación de la estructura del reactivo. Para tener más información sobre la misma se realizaron cálculos teóricos de la molécula de fenil-litio tanto de la forma monomérica como del dímero, se utilizó para el cálculo el método INDO adecuadamente modificado. Se mantuvieron invariables las uniones del grupo bencénico con excepción de la unión C-Li cuya optimización dió como resultado una longitud de 2,243 Å. De los datos obtenidos se deduce que la estructura del dímero está favorecida con respecto al monómero y se observa que en ambos el átomo de carbono que está unido al litio lleva carga negativa. De los autovectores se advierte una contribución positiva de los orbitales 2 p no ocupados en el átomo de litio. El momento dipolar obtenido para el monómero es de 6,30 D. Estos datos se comparan muy satisfactoriamente con los encontrados en un estudio "ab initio" realizado en el más alto nivel en un trabajo conjunto de las Universidades de Harvard y Texas en 1980 para el metil-litio. Otro aspecto que se analizó detalladamente es el método de preparación del reactivo, por la influencia que este pudiera tener en la estructura real del producto obtenido. Se resume en el capítulo 2 los distintos métodos analizados y en la parte experimental se describe la técnica desarrollada para obtener cada aril-litio en alto grado de pureza y con la estabilidad necesaria para llevar a cabo los estudios propuestos. Con respecto al monóxido de carbono éste no se fabrica en el país y se diseñó un aparato para su generación y medición en condiciones aptas para su uso y seguridad en el laboratorio. Paralelamente a los estudios de métodos de preparación se analizaron los antecedentes bibliográficos de otros compuestos organometálicos relacionados. Como puede apreciarse en el capítulo 3 si bien las mismas, por su importancia, suscitaron interés desde largo tiempo atrás, son todavía poco útiles en síntesis debido a la variedad de productos a los que da origen y a los mecanismos poco claros de su formación. Análogo comentario es naturalmente válido para la reacción de compuestos organolíticos con monóxido de carbono y el objetivo de la presente tesis es contribuir al esclarecimiento de la misma. Nuestros esfuerzos se concentraron en el estudio de aril-litio, especialmente o-anisil y fenil-litio. Como se describe en la primera parte del capítulo 4, la reacción de o-anisil-litio es muy sensible a las condiciones de reacción, pero se logró adecuarlas para obtener solamente dos productos: o,o'-dimetoxi-benzofenona y o,o'-dianisil-carbinol en proporciones comparables. Este resultado puede interpretarse como proveniente de un intermediario único de reacción: la sal de litio del dianión de la o,o'-dimetoxibenzonenona que, hemos comprobado, sufre parcial oxidación en atmósfera de monóxido de carbono durante la hidrólisis, produciendo el dianisil-carbinol y la o,o'-dimetoxi-benzofenona. En la reacción de fenil-litio, descripta en la segunda parte del capítulo 4, se analizaron numerosas variables. La reacción en presencia de haluros de alquilo fue estudiada con detalle por sus implicancias mecanísticas y sintéticas por lo que se le dedica un capítulo aparte. Sintéticamente los resultados obtenidos en la reacción de fenil-litio (en THF, a menos que se indique lo contrario) pueden resumirse en los siguientes puntos: 1) La velocidad de reacción es cinco veces mayor que la del o-anisil-litio. 2) Los productos obtenidos son: benzofenona; α,α-difenil-α-hidroxi-acetofenona; benzoína; α,α-difenilacetofenona; α-hidroxi-acetofenona; 1,1,2-trifenil-etilen-glicol y benzhidrol. 3) Los productos principales de la reacción a -78° son los tres primeros. 4) No se produce trifenil-carbinol. 5) El hidruro de litio no modifica la composición de la mezcla de reacción. 6) El benzhidrol aparece en muy baja proporción. 7) Al aumentar la dilución del reactivo, aumenta la proporción de benzoína. 9) Cuanto menos polar es el solvente menor es la formación de benzoína y la de α,α-difenil-α-hidroxi-acetofenona, y aumenta la proporción de α,α-difenil-acetofenona. 10) En ausencia de solvente, al aumentar la temperatura, aumenta la proporción de α,α-difenil-acetofenona, hasta transformarse prácticamente en un único producto de reacción a 110°. 11) No se observa variación en la proporción relativa de los productos a distintos tiempos de reacción. 12) Análogo comentario vale para el calentamiento de la mezcla de reacción en ausencia de monóxido de carbono, una vez concluída la absorción de éste. 13) El tratamiento de la mezcla de reacción con anhídrido acético produce el diacetato del enol de la benzoína, exclusivamente en la forma cis. 14) El agregado de bases donoras al solvente de reacción retarda cinco veces la velocidad de la misma. 15) La reacción realizada en presencia de bromuro de n-butilo no produce benzofenona. 16) Los únicos productos de reacción en esas condiciones son 1,1-difenil-pentanol y benzoína. 17) El dianión de la benzofenona no produce 1,1-difenil-pentanol en las condiciones de los resultados 15 y 16. 18) Los cloruros de alquilo no tienen influencia apreciable en la reacción. 19) La reacción en presencia de haluros de alquilo secundarios y terciarios tiene menor velocidad que en presencia de los primarios. 20) En esos casos disminuye la proporción del alcohol correspondiente, aumenta la benzoína y se forman éteres diaril-alquilicos. La diversidad de productos obtenidos en la reacción de carbonilación, la extrema sensibilidad de la misma a diversos factores, y los escasos y poco claros datos de la literatura, sugieren la formación de más de un intermediario y posibles reacciones competitivas entre éstos con el reactivo. También las reacciones de inserción con catalizadores metálicos policarbonílicos son de química poco clásica. La primera incógnita de la reacción es, en primer lugar, cuál es el primer intermediario que se forma. Los cálculos teóricos, como así también los resultados experimentales de la presente tesis proponen evidencias de que el fenil-litio, en su estructura carbaniónica es el más reactivo en la reacción en solución. La primera etapa implicaría una coordinación del átomo de litio con el oxígeno carbonílico, dando un estado de transición de cuatro centros como se indica en el esquema 17. Si bien éste no había sido propuesto antes para esta reacción, es conocida la habilidad de los compuestos organolíticos para formar estados de transición de este tipo. Una posterior reorganización del mismo conduciría al primer intermediario de la reacción, el acil-litio, del cual no se ha intentado su aislación, pero se presentan evidencias de su existencia. Uno de los intermediarios siguientes se comprueba por la obtención del diacetato del enol de la benzoína con absoluta estereoespecificidad. El otro, formado por la reacción entre el acil-litio y fenil-litio, es la sal de litio del dianión de la benzofenona, único intermediario que ya había sido demostrado con anterioridad. Los efectos de solvente y de temperatura son compatibles con las diferentes velocidades involucradas en el esquema 17. Análogo comentario puede hacerse con respecto a los efectos de los sustituyentes para el caso de los grupos ubicados en la posición "para" al centro de reacción. El o-anisil-litio muestra un comportamiento especial que sugiere un efecto de coordinación de los electrones no apareados del átomo de oxígeno con el átomo de litio deficiente de electrones, tanto en la molécula de reactivo como en el intermediario de reacción. Los resultados de interés sintético de estas experiencias pueden resumirse en que, por ejemplo, la reacción realizada en ausencia de solvente, con fenil-litio en estado cristalino y a 110° permite la obtención en un solo paso de α,α-difenil-acetofenona con un 94% de rendimiento; la reacción realizada en THF, a -78° y tratada posteriormente con anhídrido acético produce el diacetato del enol de la benzoína exclusivamente en su forma cis además de otros productos minoritarios; la reacción realizada en presencia de agentes electrofílicos permite la obtención de derivados de compuestos aril-carbonílicos con muy buenos rendimientos. En particular si la reacción se realiza en presencia de bromuros de alquilo que contienen además cloro en la cadena alquílica, se obtienen diaril-alquil-carbinoles funcionalizados convenientemente, con los que pueden prepararse sustancias de conocida acción anestésica, espasmolítica, analgésica o antiarrítmica, dependiendo del agente con que se lo haga reaccionar posteriormente. También permite la obtención sencilla de tetrahidrofuranos sustituídos; así por ejemplo por simple destilación a 60° del solvente de la mezcla de reacción de fenil-litio en presencia de 1-bromo-3-cloropropano, se obtiene 2,2'-difenil-tetrahidrofurano con un rendimiento no optimizado del 45%. La readción del o-anisil-litio con monóxido de carbono permite preparar derivados de su intermediario con distintos agentes electrofílicos. Finalmente, cabe añadir que tratándose de una reacción compleja y con pocos antecedentes en la literatura, se trató de investigar los distintos aspectos que podrían incidir sobre ella, por esa causa, pareció más conveniente la presentación separada en capítulos, con preferencia a la tradicional. Asimismo para facilitar su lectura, se adjuntó al final de la misma un listado de los compuestos que se citan con cierta frecuencia, y que en consecuencia, han sido numerados por orden correlativo de su mención en la tesis.

En el presente trabajo se han sintetizado trece compuestos de la serie 4-R-2-nitroclorobenceno, donde R es un sustituyente variable, a saber: ciano, fenilo, fenilazo, carbometoxilo, iodo, cloro, bromo, flúor, ter-butilo, metilo, metoxilo, amino; varios de ellos a través de los diversos intermediarios que se indican en la parte preparativa. Se han medido las velocidades de reacción con tiofenato de sodio en metanol anhidro de los compuestos anteriormente citados, junto con otros tres compuestos de la misma serie, que no fueron sintetizados, pues se trata de productos accesibles en el comercio; en este caso los R son: nitro, hidrógeno y triflúormetilo. Las mediciones cinéticas se han efectuado a tres temperaturas distintas, (Algunas de ellas por duplicado) y se han calculado los parámetros termodinámicos: energía, entropía y energía libre de activación. Las técnicas empleadas, según la reactividad del sustrato, fueron: a) espectrofotometría ultravioleta y b) titulación aci-alcalimétrica del tiofenato de sodio residual y titulación potenciométrica del cloruro liberado. Se ha encontrado buena coincidencia entre ambos métodos y con los valores publicados en literatura para algunos de los compuestos estudiados. Se ha puesto de manifiesto una vez más la alta reactividad nucleofílica del tiofenato. Se encontró que la influencia polar de los sustituyentes está en el orden decreciente: nitro, ciano, fenilazo, carbometoxilo, carboetoxilo, triflúormetilo, iodo, bromo, cloro, fenilo, flúor, hidrógeno, ter-butilo, metoxilo, metilo y amino. Es notable el poco efecto desactivante, en la reacción estudiada, de grupos dadores de electrones, comparada con el efecto polar de estos mismos sustituyentes frente a otros nucleófilos; esta situación es atribuíble a la alta polarizabilidad del tiofenato. En base a resultados obtenidos por el Licenciado Alfredo J.Castro para el cálculo de valores de rhó (constante de la ecuación Ρ σ de Hammett) en las reacciones de una serie de 5-R-2-nitro-clorobencenos con los siguientes nucleófilos y solventes: tiofenato de sodio en metanol, y piperidina en benceno y metanol, se calcularon para los distintos sustratos de la serie 4-R-2-nitroclorobenceno los valores de los sigmas correspondientes para las reacciones con los nucleófilos ya mencionados. Se encontró así que el sigma para un sustituyente dado tenía el mismo valor si se lo calculaba en base a las reacciones con piperidina en benceno o metanol, pero que difería del sigma calculado en base a la reacción con tiofenato de sodio en metanol. Se obtuvieron así dos juegos de parámetros sigmas cuyas características son las siguientes: grupos con efectos -M(-T) tienen sigmas menores y grupos con efecto +M(+T) tienen sigmas mayores frente a tiofenato que frente a piperidina. El hecho de encontrar que los datos experimentales se correlacionan mejor con dos juegos de sigmas para una misma serie de sustratos en sus reacciones con dos nucleófilos distintos, está de acuerdo con las ideas aceptadas de que el efecto de resonancia de un sustituyente depende de la reacción de que se trate, pero no había podido ser demostrado claramente en la sustitución nucleofílica aromática por carencia de datos suficientes. La ecuación de Hammett ha sido aplicada por diversos investigadores a la sustitución nucleofílica aromática y es conocido que los sigmas que se emplean no son los originalmente indicados por Hammett, sino que para grupos con efecto -M(-T) utilizan sigmas derivados de disociaciones de anilinas y fenoles, más de acuerdo con la estructura del estado de transición postulado para este tipo de reacciones. En cuanto a los grupos desactivantes, no se han introducido modificaciones, y son éstos los que frecuentemente se desvían del cumplimiento de dicha ecuación. Con los dos juegos de sigmas obtenidos en el presente trabajo se intentó extender su aplicación a otras series de reacciones de sustitución nucleofílica aromática estudiadas por otros investigadores. Este intento ha tenido éxito, pues eligiendo el juego de sigmas adecuado al par nucleófilo-solvente empleado, se ha podido correlacionar la reactividad de todas las series descriptas en la literatura (cinco en total). El tratamiento estadístico es en todos los casos satisfactorio como lo demuestran los valores del coeficiente de correlación, desviación standard y error standard de los sigmas. Los valores de rhó de dichas reacciones calculados mediante estos juegos de sigmas están de acuerdo con las reactividades de los nucleófilos empleados y dado el número de trabajos analizados desde este punto de vista, es de esperar que uno u otro de estos juegos de sigmas sea aplicable a otras reacciones del mismo tipo aún no estudiadas cuantitativamente. En la correlación anterior se encontró que el metilato de sodio se correlaciona mejor con el juego de sigmas basado en reacciones de piperidinas y no con el derivado en base a reacciones del tiofenato de sodio. Esta conclusión es en cierta manera sorprendente, pues sería de esperar una relación entre el tiofenato y el metilato de sodio en vista de que ambos nucleófilos son aniónicos. Este comportamiento diferencial del tiofenato comparado con el metilato, podría explicarse tal vez, suponiendo que con el tiofenato la ruptura de la unión carbono-halógeno ha hecho algún progreso en el estado de transición determinante de la cinética. Como parte de este trabajo se han sintetizado catorce de los sulfuros esperados como productos de la reacción; algunos de ellos no habían sido descriptos previamente y fueron analizados para confirmar su composición; se trata de los sulfuros con los siguientes sustituyentes: ciano, carboetoxilo, carbometoxilo, fenilazo, terbutilo, bromo, flúor, metoxilo. Se han medido los espectros de absorción ultravioleta de estos sulfuros en metanol anhidro y en ciclohexano como solventes. La forma general de estos espectros es la siguiente: una banda de alta absorción en la zona de 230-260 mμ (Según el sustituyente), una zona de inflexión entre 260-290 mμ y una banda ancha, de menor intensidad entre 330 y 430 mμ. Esta última banda ha sido atribuída por diversos autores, en compuestos estructuralmente relacionados, a la conjugación entre el azufre (dador de electrones) y el nitro en posición orto, a través del anillo bencénico, con formación de un cromóforo de diez electrones. La influencia del solvente se manifiesta unicamente en esta última banda; el metanol (más polar) produce corrimientos batocrómicos con respecto al ciclohexano, lo que se asocia a una mayor contribución de estructuras polares excitadas. Para esta banda se han encontrado una relación entre la posición del máxima y la influencia polar del sustituyente. Grupos con efecto +M producen corrimientos batocrómicos (con respecto al hidrógeno) y grupos con efecto -M producen corrimientos hipsocrómicos. Finalmente, se trató de ver si existía alguna correlación entre los valores de lambda máximo, para esa banda, y alguno de los juegos de sigmas descriptos en la literatura. Dicha correlación se encontró usando los valores de σ^+ - σI donde σ^+ son los sigmnas de aplicación a la sustitución electrofílica y σI son los sigmas inductivos de los sustituyentes.

Fil:Jeroncic, Lucio Orlando. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Fil:Du Mortier Podestá, Cecile Marie. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Las semillas de las especies de sauce toleran la deshidratación a contenidos de agua similares a los de una semilla ortodoxa, pero pierden la viabilidad en unas pocas semanas a temperatura ambiente. Otra característica atípica es que los cloroplastos de los tejidos embrionarios de las semillas maduras conservan el sistema de endomembranas (tilacoides) aparentemente intacto y retienen la clorofila. En el marco de las investigaciones que se realizaron en el transcurso de esta tesis surgieron, junto a los resultados mencionados, otros que muestran los mecanismos que podrían estar involucrados en el deterioro y su reparación: 1. La luz, a través de la clorofila induce un intenso daño fotooxidativo mediados por radicales libres que se evaluó por el daño a ácidos grasos, proteínas, pigmentos lo que produjo principalmente la destrucción de las membranas tilacoides. 2. Se postula que dichas membranas que contienen clorofila, proteínas y pigmentos sería el lugar en el que se inicia el ataque fotooxidativo, el que se propagaría a otras estructuras, lo que se comprobó por evaluación de alteraciones en la permeabilidad de la membrana plasmática. 3. Si bien el ataque fotooxidativo es importante este queda mayormente restringido a los tejidos superficiales de la semilla, sin afectar sensiblemente la yema apical. 4. El daño a los tejidos superficiales determina que en las pruebas de germinación, el porcentaje de plántulas anormales sea inusitadamente elevado (disminución de la germinación normal), mientras que el porcentaje de plántulas vivas resultó sólo ligeramente menor que el que ocurre en oscuridad. 5. Las semillas que originan plantas anormales como consecuencia del ataque fotooxidativo muestran una notable recuperación de la germinación normal y de los daños metabólicos y estructurales antes mencionados, cuando se someten a humidificación. 6. Descartada la presencia de clorofila como causa importante de la mortalidad, quedan sólo dos reacciones a las que se consideran principales responsables del decaimiento de las semillas secas como son las reacciones de Maillard y de autooxidación. La primera no acompañó el descenso de la germinación total, pero si la segunda, por lo que quedaría la autooxidación como causa del rápido deterioro. 7. El ítem 6 lleva a considerar que la autooxidación en estas semillas debe ser mas activa que en otras que como estas, toleran la desecación, pero son mucho más longevas. 8. Ello podría deberse a que el estado del contenido celular presentó una mayor movilidad molecular y sea más poroso, lo que facilitaría la difusión del oxígeno, uno de los reactantes de la autooxidación. La mayor porosidad al facilitar la difusión del oxígeno y una mayor superficie lipídica atacable por ese agente debido a la desdiferenciación incompleta de las membranas, serían las causas iniciales del rápido deterioro de estas semillas.