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A lo largo de este trabajo se ha mencionado la importancia que la química combinatoria ha tenido en el desarrollo de la industria farmacéutica en las últimas décadas. Además se debe tener en cuenta que la síntesis en fase sólida de moléculas pequeñas es la técnica de elección para el desarrollo de dicha disciplina. La importancia clínica de los compuestos beta-lactámicos es inobjetable ya que su estructura se encuentra presente en una gran cantidad de antibióticos e inhibidores de beta-lactamasas, ampliamente distribuidos en el mercado farmacéutico. En este trabajo de tesis se describe el desarrollo de las modificaciones realizadas en distintas posiciones del ácido penicilánico unido a diferentes resinas comerciales, en función de obtener una biblioteca de derivados beta-lactámicos con posible actividad biológica. El trabajo se inició con grandes expectativas debido a que poco se había realizado en síntesis en fase sólida de este tipo de compuestos hasta ese momento. El primer objetivo fue desarrollar derivados modificados en las posiciones 6, 1 y 2beta-metil del núcleo penam. Para este fin se utilizaron resinas con características marcadamente diferentes, ajustando las condiciones de síntesis para obtener la mayor diversidad de compuestos y efectuar la comparación de los rendimientos obtenidos en cada una de ellas. De esta manera se puso a punto una técnica para obtener penicilinas halometil sustituidas en la posición 2beta-metil del núcleo penam. Las primeras experiencias se llevaron a cabo con la resina de Wang adaptando luego esta metodología para el empleo de la resina de Merrifield obteniendo buenos resultados en la síntesis de los compuestos deseados. [Figura reacción química 1, p. 137] La reacción de distintos heterocicliltioles con el ácido penicilánico unido a la resina de Merrifield resultó satisfactoria y se lograron obtener diez compuestos distintos con rendimientos de buenos a muy buenos para el total de la secuencia sintética [Figura reacción química 2, p. 138] Se llevó a cabo la oxidación del azufre de posición 1 a la correspondiente sulfona con buenos rendimientos sobre penicilinas 2beta-halometil sustituidas soportadas en resina de Merrifield. En cambio no se logró oxidar dicho azufre en el caso de los 2beta-heterocicliltiometil derivados. [Figura reacción química 3, p. 138] Se logró poner a punto una metodología de unión de los compuestos beta-lactámicos a la resina de Wang utilizando el reactivo de Mukaiyama, con excelentes resultados. Los compuestos generados por modificación del núcleo penam unido a esta resina se identificaron por RMN de 13C en fase gel. En este caso cabe destacar el beneficio de reducir el tiempo que insume la identificación de los compuestos sintetizados, dado que no es necesario desprenderlo de la resina para su posterior evaluación. Utilizando la resina de Wang se pudo elaborar una biblioteca de derivados beta-lactámicos modificados con rendimientos, en algunos casos, mayores a los logrados con la resina de Merrifield. [Figura reacción química 4, p. 138] [Figura reacción química 5, p. 139] Por último se utilizó como soporte sólido la resina JandaJel, alternativa interesante ya que aumenta al doble su capacidad de “hinchado” respecto a las resinas comunes. Sin embargo, la síntesis en fase sólida de penicilinas 2beta-heterocicliltiometil sustituidas utilizando esta resina no produjo mejores rendimientos que aquellos con la resinas de Merrifield y Wang, a pesar de las expectativas planteadas por las características anteriormente descritas de esta resina. [Figura reacción química 6, p. 139] En conclusión, este trabajo de tesis ha demostrado la aplicabilidad de la química sobre soporte sólido a derivados de penicilinas. La unión a las resinas comerciales de Merrifield, Wang y JandaJel han sido optimizadas, destacándose una nueva metodología de unión de los compuestos beta-lactámicos a la resina de Wang utilizando el reactivo de Mukaiyama. Se ha demostrado además la posibilidad de ruptura al final de la síntesis bajo condiciones suaves, a través del uso de AlCl3 o ácido trifluoracético, dependiendo de la resina utilizada. Finalmente se llevó a cabo la funcionalización de los derivados del núcleo penam sobre soporte sólido llevando a un método muy conveniente para la síntesis penicilinas 2beta-metil sustituidas. Esta estrategia puede ser muy útil para la generación de bibliotecas de compuestos de potencial actividad biológica.

Los sistemas supramoleculares autoensamblados son un campo importante para el progreso de varias ramas de la ciencia moderna y la tecnología. Dentro de los sistemas más estudiados se encuentran las micelas inversas (MIs), que son agregados típicamente representados por una gota de tamaño nanométrico de un líquido polar encapsulado por una monocapa de surfactante (anfifilos), uniformemente distribuida en una fase orgánica no polar. En el interior, estos sistemas pueden solubilizar agua u otros solventes polares, como así también se pueden solubilizar los llamados Líquidos iónicos (LIs) que son una nueva clase de solvente que han despertado gran interés en las últimas décadas, particularmente el grupo de LIs formado por cationes parcialmente alquilados denominados LIs próticos (PLIs). Los PLIs encapsulados en estos sistemas organizados han captado gran atención debido a sus posibles aplicaciones aprovechando las características únicas de los PLIs en las MIs. Por consiguiente, los objetivos de esta tesis fueron: i) la generación de nuevas MIs encapsulado diferentes PLIs como solvente polar, ii) el efecto que diferentes interfaz y el confinamiento produce sobre las propiedades fisicoquímicas de los PLIs escapulados y iii) su empleo como medios de reacción (nanoreactor) para una reacción de sustitución nucleofílica bimolecular SN2. En la primera parte, se caracterizó por primera vez el comportamiento de una novedosa molécula prueba (DEHP-AOBH) que es un PLI, sintetizada a partir de la reacción acido-base entre naranja de acridina (AOB) y el ácido bis (2-etilhexil) fosfórico (HDEPH). Esta molécula fue estudiada en MIs acuosas formadas por bis-(2-etil-hexil) sulfosuccinato de sodio (AOT)/benceno, AOT/n-heptano y cloruro de bencil-hexadecil-dimetilamonio (BHDC)/benceno. Los estudios en MIs de esta molécula prueba demostró que la misma es muy útil para monitorear procesos de micelización y obtener parámetros como CMC o información sobre propiedades de la interfaz En la segunda parte se sintetizaron dos PLIs con capacidad dadora de puente de hidrogeno: Nitrato de etilamonio (EAN) y Acetato de metilimidazolio (AMI). A los fines de entender más acerca de la estructura de estos PLIs se estudió mediante la molécula prueba 4-aminoftalimida (4-AP) las mezclas acuosas a distintas fracciones molares. Estas se la comparó con las mezclas acuosas de tetrafluorborato de 1-metil 3-butilimidazolio (bmim BF4), el cual es un LI aprótico. Se estudió el comportamiento fotofísico de 4-AP en las mezclas acuosas de metanol, 2-propano y t-butanol. Se observó que mientras más voluminoso es la cadena carbonada del alcohol y/o el catión del PLIs, tal como es el caso del t-butanol o AMI, hay un efecto solvofóbico y el agua interacciona más consigo misma y la molécula 4-AP es solvatada preferentemente por t-butanol o AMI. En la tercer parte, se caracterizaron dos sistemas micelares encapsulando PLIs como solvente polar, benceno/BHDC/EAN y n-heptano/AOT/H2O-AMI, se evaluó el efecto del confinamiento sobre las propiedades fisicoquímica de los PLIs, debido a la interacción PLI-surfactante. Los estudios empleando dispersión dinámica de luz (DLS) confirmaron la eficaz formación de los nuevos sistemas, mediante el uso de moléculas pruebas (DEHP-AOBH y 4-AP) se obtuvieron los valores de la CMC para MIs y por espectroscopia FT-IR se encontró que en el sistema n-heptano/AOT/H2OAMI el agua interacciona fuertemente con la interfaz mientras que AMI se ubica en el corazón polar de la MI interaccionando débilmente con la interfaz. Finalmente, se desarrollaron estudios cinéticos para evaluar las propiedades de estos nuevos sistemas como nanoreactor. Se evaluó la nucleofilicidad del ion Cl- en la reacción SN2 con trifluorometanosulfonato de dimetil-4-nitrophenylsulfonio (S+) en MI benceno/BHDC/EAN. Los resultados mostraron que EAN en MI se comporta como un LI aprótico, ya que en EAN puro la reacción no ocurre mientras que en la MI sí. Esto se debe a que las moléculas de EAN en la MI interactúa más entre sí, por lo que no puede desactivar por puente de hidrógeno al ión Cl-, dejándolo disponible para reaccionar. Por otro lado se estudió la reacción SN2 entre S+ y n-butilamina (n-BA) en el sistema n-heptano/AOT/H2O-AMI, los resultados obtenidos corroboraron que la interacción entre el AMI y el AOT en la MI es débil, ya que no se observan cambios en el valor de la constante de velocidad en presencia y en ausencia de AMI en la MI.