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Zerboni, Fernando

Se han descripto interacciones entre las vías de los receptores de hormonas esteroideas y de las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (Stats). En este trabajo, se exploró la capacidad de los progestágenos de modular la activación transcripcional de Stat3 en un modelo experimental de carcinogénesis hormonal en donde el progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA) indujo adenocarcinomas mamarios en ratones hembras de la cepa BALB/c y en la línea celular de cáncer de mama humano, T47D. Se encontró que las células epiteliales C4HD, del modelo tumoral C4HD inducido por MPA, expresan Stat3 y que el tratamiento de las células C4HD con MPA aumenta la expresión de la proteína Stat3. Además, el MPA induce un efecto no genómico, rápido de fosforilación en tirosina de Stat3, Jak1 y Jak2 en las células C4HD y en las T47D. El tratamiento con MPA de las células C4HD también resultó en una rápida fosforilación en tirosina de c-Src. Estos efectos fueron completamente inhibidos por el antagonista de progestágenos RU486. El bloqueo de las actividades de Jak1 y Jak2 mediante la transfección transiente de las células C4HD con vectores dominantes negativos (DN) para Jak1 o Jak2, o la inhibición de la actividad de c-Src con el inhibidor selectivo de quinasas de la familia Src, PP2, bloqueó la capacidad del MPA de inducir la fosforilación de Stat3. El tratamiento de las células C4HD con MPA indujo la unión de Stat3 al ADN. También, el MPA promovió una fuerte activación transcripcional de Stat3 en las células C4HD y en las T47D, la cual fue inhibida por RU486 y por el bloqueo de las actividades de Jak1, Jak2 y Src. Para investigar la correlación entre la activación de Stat3 inducida por MPA y el crecimiento celular, las células C4HD fueron transfectadas con un vector de expresión para una forma DN de Stat3, Stat3Y705-F, o con un mutante de Stat3 constitutivamente activo, Stat3-C. Mientras que la expresión del mutante Stat3Y705-F ejerció un efecto inhibitorio en el crecimiento celular inducido por MPA de las células C4HD, la transfección con el vector de Stat3 constitutivamente activo, provocó proliferación independiente del MPA. Finalmente, se investigó el efecto de bloquear la activación de Stat3 en el crecimiento in vivo de los tumores mamarios C4HD. La inhibición de la activación de Stat3 mediante la transfección de las células C4HD con el vector de expresión para DN Stat3Y705-F, inhibió significativamente la habilidad de estas células de formar tumores en ratones singeneicos. Estos resultados demuestran por primera vez, que los progestágenos son capaces de inducir la activación transcripcional de Stat3, la cual es un requisito obligatorio para la estimulación del crecimiento inducido por MPA de las células tumorales mamarias, tanto in vivo como in vitro.