Catálogo de publicaciones

En el primer capítulo se presentan conceptos generales de ambiente, ecosistema, métodos de análisis instrumental, métodos de trabajo de la química teórica y distintos programas computacionales, reconocidos por organismos oficiales, para la predicción tanto de propiedades fisicoquímicas como biológicas. En el capítulo II se analizan las distintas fuentes emisoras que influyen sobre la concentración de HAPs en la atmósfera por aplicación de metodologías derivadas del análisis estadístico multivariado. A partir de esta información se desarrolla un modelo predictivo de actividad mutagénica, aplicable a muestras de material particulado en aire, en función de las distribuciones de concentraciones de los HAPs asociados a las partículas. En el capítulo III, se desarrolla una técnica de identificación y cuantificación de hormonas esteroides andrógenas por HPLC, detección Masa, contenidas en el plasma de peces, y su potencial aplicación como sensores no específicos de contaminación. Además las distintas moléculas son estudiadas desde el punto de vista teórico-computacional y las distribuciones de los iones formados en la cámara de ionización del espectrómetro de masas son utilizadas como descriptores empíricos para la elaboración de modelos QSAR/QSPR. En el capítulo IV, se aplican los análisis multivariados para la identificación de iones predominantes, sobre un banco de datos generados en un espectrómetro de masas, a partir de bilis provenientes de peces expuestos a cipermetrina. En función de los resultados obtenidos se proponen los metabolitos encontrados, como biomarcadores específicos de exposición. En el capítulo V, se presentan las conclusiones generales respecto a las bondades de las distintas herramientas teórico-experimentales y su aplicación al diagnóstico ambiental.

La emisión de dióxido de azufre por chimeneas industriales constituye una de las principales problemáticas ambientales, con las consecuencias ya conocidas de problemas para la salud de la población y con efectos nocivos como la lluvia ácida. En las chimeneas industriales, la reducción del SO2 ocurre por reacción con CH4, a la vez que este último es oxidado a CO2. La reacción completa ocurre en presencia del oxígeno atmosférico. Esta conversión es de gran importancia a nivel ambiental debido a que cada molécula de CH4 contamina como si se emitieran 21 moléculas de CO2 a la atmósfera (por lo tanto, al emitir CO2 en su lugar, se provoca un efecto contaminante 21 veces menor). El objetivo del presente trabajo de tesis doctoral fue el estudio del comportamiento de adsorción y reducción catalítica de SO2 sobre Cr2O3/Al2O3 en presencia de CH4 y O2 a altas temperaturas, a nivel experimental y teórico. Durante este trabajo, se variaron condiciones experimentales como las proporciones de los caudales de los gases reactivos, el intervalo de temperaturas y la masa de catalizador. En el estudio teórico las condiciones que se variaron fueron la cantidad, el tipo, la posición y el ángulo de acercamiento de las moléculas de adsorbato sobre la superficie del catalizador. Por lo tanto, el presente trabajo se divide en dos partes. En una primera parte experimental, se caracterizaron los óxidos de metales de transición soportados en alúmina, con el objeto de hallar las condiciones más aptas para lograr la mayor eficiencia posible en cada uno de ellos, para la adsorción del SO2. Tales catalizadores son los óxidos de Co, Ni, Fe, V, Mn, Cr y Mo, y las variables que se analizan son temperatura, caudal de SO2 y masa de óxido. El Cr2O3/Al2O3 resultó ser el mejor adsorbente de SO2 entre los estudiados. La adsorción de SO2 es un proceso de quimisorción con formación de especies sulfito superficiales sobre sitios básicos, acompañado de un proceso de óxido-reducción del ión metálico. Apoya este mecanismo el hecho de que la cantidad de SO2 adsorbido disminuye con el incremento de la temperatura (a partir de los 923K), debido a una modificación de la superficie específica causada por las altas temperaturas de trabajo. El uso de este catalizador se justifica además por su resistencia térmica, mecánica y su posibilidad de regeneración. Luego, se procedió con el estudio de la oxidación de CH4 con O2 y/o SO2 y la formación de CO2 sobre el Cr2O3/Al2O3. Además, se apuntó al estudio de las propiedades ácido-base y redox en una misma superficie. Finalmente se estudió la influencia del O2, y sus modificaciones en la reacción entre SO2 y CH4. Se tuvo como objeto hallar la temperatura a la cual comienza la producción de CO2, y en base al comportamiento de las curvas registradas, determinar la energía de activación y el orden de la reacción global, comparando luego estos valores con los obtenidos mediante los cálculos teóricos. La segunda parte del presente trabajo de Tesis consiste en el estudio de la adsorción del SO2, el CH4, el O2 y el CO2 sobre el Cr2O3 (0001) en forma individual, mediante cálculos teóricos basados en la Teoría Funcional de la Densidad (DFT). El objetivo fue determinar las energías de adsorción de las especies involucradas y sus sitios preferenciales de adsorción, hallar los tipos de especies adsorbidas en superficie junto con sus frecuencias vibracionales. Luego se estudió la co-adsorción del SO2 con el CH4, del SO2 con el O2 y del CH4 con el O2, con el objeto de estudiar los mecanismos de disociación de las moléculas por medio de la disociación y formación de nuevos compuestos en superficie,

La esfingosina quinasa (SphK) 1 y 2 son quinasas lipídicas quecatalizan la formación de esfingosina-1-fosfato (S1P), una potente molécula de señalización con una amplia gama de efectos celulares como supervivencia celular, proliferación, angiogénesis, diferenciación, migración y función inmune, entre otras. Se ha demostrado que SphK1 y 2 se encuentran con una regulación incrementada en procesos tumorales y que su ablación o inhibición genética desaceleran el crecimiento tumoral y sensibilizan las células cancerosas a los agentes quimioterapéuticos. Dado que su estructura molecular ha sido recientemente reportada, en estetrabajo de tesis se propuso estudiar las principales características estructurales de esta proteína, como así también buscar nuevos inhibidores para estas enzimas, en lo posible más potentes y específicos.El presente trabajo es de naturaleza teórico-experimental y tiene un perfil integrativo y muy completo ya que se han realizado estudios de modelización molecular, síntesis química y ensayos biológicos. En el caso particular de los estudios de modelado, se han empleado diversas técnicas tales como cribado virtual, estudios de docking, simulaciones moleculares empleando dinámica molecular, análisis de descomposición por residuos, estudios de propensión dinámica de puentes de hidrógeno, modelado porhomología y cálculos computacionales empleando altos niveles de teoría como por ejemplo análisis QTAIM (Quantum Theory of Atoms In Molecules), entre otros.En este trabajo de tesis se han obtenido resultados de sumo interés tanto desde el punto de vista metodológico, como así también para la química medicinal en el diseño de nuevos ligandos. En el primer caso, mediante estudios de modelado molecular, se han adquirido importantes datos estructurales que son característicos del sitio catalítico de la enzima SphK1. Estos resultados permiten entender a nivel molecular, las particularidades del sitio activo de esta proteína que juega un rol central en diversos procesos fisiológicos de gran interés que incluyen procesos inflamatorios y el cáncer, entre otros. Además, mediante los estudios empleando cálculos QTAIM se ha demostrado la importancia de emplear estas técnicas en forma combinada con simulaciones de dinámica molecularpara determinar que porciones de los ligandos deben ser modificados para poder aumentar sus afinidades con su blanco molecular.Desde el punto de vista de interés de la química medicinal, seprodujeron numerosos nuevos inhibidores para las enzimas en estudio. A partir de un estudio de cribado virtual, se obtuvieron nuevos andamiajes estructurales que podrían ser utilizados para el diseño de nuevos inhibidores. Por otro lado, utilizando como estrategia de diseño tomar como estructura inicial a conocidos inhibidores de SphK1, también se consiguió diseñar, sintetizar y medir biológicamente dos nuevas series de inhibidores de esta enzima. Algunos de estos nuevos compuestos han mostrado unapotente actividad inhibitoria, comparable a la de algunas moléculas actualmente en uso. Además, se logró obtener un nuevo inhibidor de SphK2, el cual puede actuar como potencial agente anticancerígeno y antinflamatorio.

El objetivo inicial de este trabajo de tesis consistió en estudiar las reacciones fotoquímicas en matriz entre el OCS y moléculas halógenas e interhalógenas XY, (X, Y = Cl, Br, I). Dichos estudios, desarrollados en el capítulo 3, describen el análisis de los productos observados en las reacciones, utilizando la espectroscopía infrarroja y basándose en la química computacional como herramienta fundamental para la identificación de las especies nuevas o poco estudiadas. Asimismo, se proponen mecanismos de reacción fotoquímica gracias a la identificación de intermediarios en el proceso. Otro de los objetivos inicialmente planteados fue el estudio de las reacciones en matrices de la molécula análoga al OCS, el CS₂, con moléculas halógenas e interhalógenas del mismo tipo. Dichas experiencias apuntaron a la obtención y el estudio de las nuevas moléculas XC(S)SY, la comparación de los diferentes canales y productos observados en la reacción con OCS, la identificación de intermediarios reactivos y la postulación de mecanismos de reacción. Los resultados obtenidos de la rica fotoquímica observada en las experiencias con CS₂ se describen en el capítulo 4. Con la culminación del análisis de las reacciones fotoquímicas descritas en los capítulos 3 y 4 se daba como satisfactorio el objetivo inicial del trabajo de tesis doctoral. Sin embargo, dado que en las reacciones fotoquímicas entre OCS y Cl₂ ó ICl, se propuso la formación del ClC(O)SSCl, molécula de la cual no se disponían hasta el momento evidencias experimentales suficientes, se planteó la posibilidad de sintetizar dicha sustancia por métodos químicos convencionales, para luego estudiarla en condiciones de matriz. De este modo, se podría confirmar con mayor certeza que el ClC(O)SSCl se forma en matrices por reacción fotoquímica entre OCS y Cl₂ ó ICl. La búsqueda bibliográfica derivada del propósito de síntetizar el compuesto ClC(O)SSCl, permitió conocer que el camino para su obtención consistía de un conjunto de reacciones que implicaban una serie de compuestos interesantes desde el punto de vista de esta tesis, encontrándose además que muchas de esas moléculas, carecían de estudios estructurales, vibracionales y teóricos. Es por ello que esta tesis queda visiblemente dividida en dos partes. La primera es el estudio de especies en condiciones de matriz con asistencia fotoquímica y la segunda consiste en la síntesis y el estudio de moléculas relacionadas, derivadas de la investigación realizada para la obtención del ClC(O)SSCl, las que resultaron tener escasos estudios del tipo vibracional y estructural. El capítulo 5 describe el estudio conformacional del cloroformiato de etilo, ClC(O)OCH₂CH₃, cuya idea de estudio surgió por el uso de este conocido reactivo en la síntesis del [(CH₃)₂CHOC(S)]₂S. Dicho reactivo se usó en varios intentos por obtener esta molécula, pero luego fue descartado debido a su bajo rendimiento, optándose por otro método. La investigación realizada sobre el cloroformiato de etilo dejo ver la insuficiente información de la literatura en lo que refiere a su descripción conformacional, razón por la cual se decidió usar la técnica de fotoquímica de matrices como herramienta eficaz para la asignación, con alto grado de certeza, de las absorciones pertenecientes a cada confórmero. El capítulo 6 hace referencia al estudio vibracional, conformacional y teórico de la molécula [CH₃OC(S)S]₂, la cual se sintetizó en un comienzo para tratar de obtener el ClC(O)SSCl, sin embargo dicha ruta también fue descartada debido al bajo rendimiento del producto subsiguiente en la cadena de reacciones. En el capítulo 7 se estudia una molécula nueva, el (CH₃)₂CHOC(S)SC(O)OCH₃, cuya idea de síntesis surge al observar, después de una intensa búsqueda bibliográfica, que dicha especie ha sido olvidada en las síntesis descritas para moléculas de éste tipo. Por tal razón se realiza un extenso estudio estructural, vibracional, fotoquímico y teórico por medio de diferentes técnicas experimentales que ratifican la obtención de la nueva especie. Los capítulos 8 al 11 muestran los estudios vibracionales, conformacionales y teóricos de los compuestos que forman parte de la síntesis en cadena para la obtención del ClC(O)SSCl. En primer lugar se encuentra el estudio de la especie [(CH₃)₂CHOC(S)S]₂ (capítulo 8), que a pesar de ser una especie usada en la industria, aun no ha sido descrita estructuralmente. De igual manera se presenta el estudio realizado sobre la segunda molécula en la reacción de pasos múltiples, el [(CH₃)₂CHOC(S)]₂S, (capítulo 9) cuya descripción vibracional y conformacional es escasa y cuya estructura cristalina no ha sido reportada. La especie estudiada en el capítulo 10, como tercer paso en la síntesis, es el ClC(O)SSSC(O)Cl, descrita de manera escueta en la literatura. Por último en esta secuencia de reacciones se encuentra la obtención y el estudio del ClC(O)SSCl (capítulo 11), objetivo inicial de la segunda parte de este trabajo doctoral. En dicho capítulo además de realizar los estudios ya mencionados, se describe una mejora en la vía de síntesis, haciendo su obtención más rápida y eficiente. Como corolario de este trabajo de tesis se plantean perspectivas derivadas de la segunda parte de la tesis. En el capítulo 12 se describen a modo de perspectivas, los estudios iniciados con moléculas derivadas, que contienen los grupos -C(S)S- y -PR₁R₂. En dicho capítulo se da un esbozo del amplio camino que deja este trabajo de tesis doctoral. Allí se describen los estudios preliminares de moléculas nuevas que contiene los grupos antes mencionados. El objetivo principal al cual apuntan dichas investigaciones, en proceso al término de esta tesis, es la obtención de nuevos ligandos, especialmente con centros quirales, para ser usados en la química de coordinación. Asimismo se plantea la posibilidad de realizar estudios de tipo biológico sobre dichos compuestos, así como la posibilidad de utilizarlos en catálisis.

La presente tesis doctoral presenta diversas aplicaciones de la teoría QSAR-QSPR para la predicción de actividades y/o propiedades de interés en los campos de la Química Analítica y Química de los Alimentos. Se han utilizado diversos tipos de descriptores moleculares y huellas digitales de conectividad ampliada para desarrollar modelos lineales y no lineales basados en similitudes locales.

En la especie porcina, Escherichia coli enterotoxigénica F4 (K88) (ETEC F4) es uno de los principales agentes etiológicos involucrados en las diarreas neonatal (DNN) y postdestete (DPD), que generan importantes pérdidas económicas debido a sus altas tasas de mortalidad y morbilidad.En la presente Tesis Doctoral, se desarrollaron un sensor bioelectroanalítico y un magneto-inmunosensor electroquímico para la detección y cuantificación de ETEC F4 en muestras de materia fecal porcina de manera simple, rápida y económica.El sensor bioelectroanalítico consistió en un electrodo de carbono vítreo modificado con una dispersión de nanotubos de carbono de pared múltiple, en solución acuosa conteniendo 1 % de nafión. La respuesta electroquímica de suspensiones de ETEC F4 por voltamperometría de onda cuadrada (VOC) consistió en un pico de oxidación irreversible a un potencial cercano a 0,67 V vs Ag/AgCl. A fin de optimizar las condiciones para la detección, se analizaron los posibles mecanismos mediante los cuales se produce la transferencia directa de electrones entre la bacteria y el electrodo. Se utilizaron suspensiones de bacterias vivas y también inactivadas por autoclave, preparadas en solución amortiguadora de fosfatos salinos (SAFS). Los mejores resultados en cuanto a sensibilidad e intervalo lineal se obtuvieron con suspensiones de bacterias inactivadas en autoclave. Las muestras de materia fecal porcina consistieron en una dilución 1/5000 (g materia fecal / mL SAFS), centrifugada en condiciones leves (10 min a 500 rpm) y la posterior inactivación del sobrenadante en autoclave. Se realizaron agregados sucesivos de suspensiones ETEC F4 al sobrenadante de las muestras y se observó la respuesta electroquímica con concentraciones de ETEC F4 comprendidas en el intervalo de 2,00 x 103 ? 2,00 x107 UFC mL-1. El límite de detección (LD), límite de cuantificación (LC) y la desviación relativa estándar fueron 6 x 104 UFC mL-1, 2 x 105 UFC mL-1 y 20 %, respectivamente.Por otra parte, para el magnetoinmunosensor electroquímico se utilizaronelectrodos de capa impresa de carbono (ECIC) y partículas magnéticas conjugadas con anticuerpos anti-ETEC F4. La detección se basó en la actividad de la enzima intracelular b-galactosidasa (b-gal), la cual hidroliza el sustrato p-aminofenil--D-galactopiranósido (PAFG) generando el p-aminofenol (PAF). El PAF se oxida sobre la superficie del ECIC y se detectó por VOC. Se utilizaron suspensiones de bacterias que fueron previamente incubadas con isopropil-b-D-tiogalactopiranósido (IPTG), para favorecer la producción de b-gal. Para el inmunoensayo, se agregaron partículas magnéticas conjugadas con anticuerpos anti-ETEC F4 (PM-pAb) a las suspensiones de bacterias. Luego de una incubación y pasos de lavado, los complejos PM-pAb-ETEC F4 se resuspendieron en solución de permeabilizador sulfato de polimixina B (10 microg mL-1) y sustrato PAFG (2 mg mL-1), se colocaron sobre el ECIC y se realizó la detección por VOC. Se optimizaron las variables relacionadas con el principio de detección (tiempo de incubación con IPTG, tiempo de permeabilización, tiempo de reacción con PAFG y las concentraciones de estos reactivos) y las variables del inmunosensor (concentración de anticuerpo y volumen de partículas magnéticas). Se realizó una curva de calibrado en el intervalo de concentraciones 101 ? 107 UFC mL-1. El intervalo lineal estuvo comprendido entre 1x101 y 4x104 UFC mL-1, el LD fue 33 UFC mL-1 y la sensibilidad fue 4x102 microA mL UFC-1. Las muestras de materia fecal se prepararon diluyendo 1 g en 10 mL de SAFS y se centrifugaron 10 min a 500 rpm. Se realizaron determinaciones en el sobrenadante y sobrenadante inactivado, a los cuales se les agregaron bacterias ETEC F4 del orden de 103 UFC mL-1. El magneto-inmunosensor fue validado frente a la técnica convencional de cultivo y recuento en placas.

La presente tesis doctoral se enfoca en la construcción de modelos predictivos y que sean de utilidad como herramienta para asistir la búsqueda de estructuras químicas con valores favorables de la propiedad/actividad. La habilidad de predecir las propiedades fisicoquímicas y actividades biológicas de las sustancias químicas permite analizar de antemano las propiedades de compuestos nuevos, tóxicos o que demandan demasiado tiempo de evaluación experimental. Así, los modelos pueden ser utilizados para la predicción de las propiedades fisicoquímicas/actividades biológicas de nuevos compuestos químicos sintetizados en el laboratorio y carentes de datos experimentales. Entre los objetivos específicos del presente trabajo de tesis se citan: - desarrollar modelos matemáticos que resulten capaces de cuantificar relaciones hipotéticas entre la estructura química y la propiedad/actividad de pesticidas, a través de la técnica del análisis de regresión lineal multivariable aplicada a diferentes bases de datos de propiedades de interés agronómico extraídas de la literatura actualizada. Para ello, se utilizarán los mejores descriptores moleculares que surjan del análisis de miles de descriptores estructurales, obtenidos de programas computacionales de libre acceso - investigar el comportamiento de los descriptores flexibles u óptimos en los estudios QSPR-QSAR de pesticidas, e incorporarlos en los modelos en caso que resulten adecuados. Para ello, uno debe ser capaz de definir la construcción matemática del descriptor flexible, y debe elegir el procedimiento de ajuste de sus partes variables para alcanzar las mejores predicciones de la propiedad, evitando el sobreajuste del conjunto de calibración para así poder alcanzar una calidad predictiva aceptable y el modelo supere su validación externa - abordar el tratamiento de grandes conjuntos moleculares de alta diversidad estructural y que incluyan pesticidas - demostrar a través de los resultados encontrados que un enfoque basado en la representación estructural independiente de la conformación molecular permite alcanzar predicciones confiables de la propiedad/actividad estudiada La calidad de las predicciones conseguidas con estos estudios QSPR-QSAR de pesticidas se compara con la información experimental disponible y a través de las predicciones alcanzadas por metodologías teóricas alternativas de la literatura.

El presente trabajo de tesis se realizó en el Grupo de Cloración de la División Fisicoquímica de Materiales del Centro Atómico Bariloche. El texto de la tesis consta de una introducción en la que se ha elegido como motivación la extracción de metales, debido a que las reacciones de carbocloración constituyen una de las etapas en los procesos de extracción de metales como Ti y Zr. No obstante el trabajo no está orientado a la problemática industrial de dichos procesos sino a los aspectos fisicoquímicos íntimos de las interacciones en el sistema de reacción, de modo que una introducción a nivel básico hubiera sido otra alternativa. A la introducción le suceden cinco capítulos, agrupados en tres partes. En la primera parte se introduce a los conceptos básicos de la cinética de reacciones sólido-gas (Capítulo 1) y luego se presentan los procedimientos y fundamentos experimentales (Capítulo 2). La segunda parte (capítulo 3) trata sobre la interacción entre el CI₂ y el TiO₂, fundamentalmente el efecto del CIsub>2 sobre la transformación de fase anatasa-rutilo. En la tercera parte (capítulos 4 y 5) se presentan las investigaciones con vistas a dilucidar los mecanismos de la reacción de carbocloración de TiO₂. En el capítulo 4 se presentan las mediciones experimentales e interpretaciones, realizando un paralelismo con los resultados y conclusiones derivados del trabajo de tesis de Pasquevich sobre carbocloración de ZrO₂. El Capítulo 5 reune una serie de observaciones que constituyen comportamientos aparentemente anómalos y se profundiza en ellos con el fin de ganar mayor información sobre éste sistema complejo de reacción.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2016

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017